Assessing the genetic overlap in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia

Resumen

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad de motoneurona caracterizada por la degeneración de las motoneuronas superiores e inferiores, que resulta en debilidad muscular y parálisis progresiva. La demencia frontotemporal (DFT) es una enfermedad neurodegenerativa que conlleva la atrofia del lóbulo frontal y temporal, y se caracteriza por alteraciones de la conducta y/o del lenguaje. Las evidencias de que la ELA y la DFT forman un continuo clínico, patológico y genético son arrolladoras. A nivel genético, la expansión de un hexanucleótido en el gen C9orf72 ejemplifica este solapamiento. Esta constituye la causa genética más frecuente de ambas enfermedades. Recientemente, el uso de tecnlologías de ultrasecuenciación ha permitido el descubrimiento de otros genes asociados a la ELA y la DFT, apoyando aun más la estrecha relación entre ellas. Esta tesis se centra en el estudio del continuo genético en el espectro ELA/DFT en España. Para ello, se estudió la prevalencia de la expansión del hexanucleótido en el gen C9orf72 en 936 pacientes con ELA mediante repeat-primed PCR. Como el número de repeticiones del hexanucleótido no se puede identificar con este método, a partir de Southern blot, se determinó el número aproximado de repeticiones en pacientes con ELA y DFT portadores de la expansión para comparar su longitud y buscar diferencias entre los dos grupos y asociarlo con variables clínicas en ambas enfermedades. La reciente identificación de los genes CHCHD10 y TUBA4A como causantes de ELA y DFT propició el estudio de CHCHD10 en 1224 pacientes de ELA y/o DFT y de TUBA4A en 814 pacientes diagnosticados de DFT. Finalmente, realizamos la secuanciación del exoma de 54 pacientes que presentaban tanto ELA como DFT y no eran portadores de la expansión en C9orf72 para estudiar el perfil genético en el espectro ELA/DFT sin la causa genética más común de ambas enfermedades. La ELA y la DFT son parte de un evidente continuo genético. La expansión del hexanucleótido en el gen C9orf72 es la causa genética más prevalente en el espectro ELA/DFT en España. El tamaño de la expansión no influye en el fenotipo ni ninguna caraterística clínica de la ELA ni la DFT. Mutaciones en el gen CHCHD10 son causantes de ELA y DFT, pero el gen TUBA4A no tiene ningún rol en la amplia cohorte de DFT estudiada. Pacientes diagnósticados de ELA y DFT concomitante tienen una carga de mutaciones superior a los que padecen solo una de estas enfermedades.