Papel de Galectina-3 y Lipocalina-2 en la respuesta inflamatoria implicada en el remodelado vascular patológico

Resumen

La enfermedad cardiovascular es una de las primeras causas de mortalidad, y en la mayoría de los casos, la aterotrombosis es la causa subyacente. Tanto la aterosclerosis como los aneurismas de aorta abdominal (AAA) son enfermedades que comparten mecanismos fisiopatológicos comunes como la inflamación, el estrés oxidativo, la proteólisis, la muerte celular o la neoangiogénesis, y cuya patogenia no se comprende completamente. Esta tesis estudia dos mediadores inflamatorios, galectina-­‐3 (Gal-­‐3) y lipocalina-­‐2 (Lcn2), así como su ortólogo humano, la lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL), cuyos roles como biomarcadores y/o dianas terapéuticas en aterosclerosis y AAA aún no están completamente definidos. Hemos demostrado que la expresión y secreción de Gal-­‐3 se incrementa durante la diferenciación monocito-­‐macrófago, en un proceso mediado por la producción de especies reactivas de oxígeno y liberación de exosomas. Las concentraciones plasmáticas de Gal-­‐3 se correlacionaron con la producción de ion superóxido y con el grosor íntima-­‐media (IMT), reflejando una asociación con la aterosclerosis subclínica. Además, las concentraciones de Gal-­‐3 se encontraron incrementadas en pacientes con aterosclerosis carotídea, y predijeron la mortalidad a 5 años en una población de enfermedad arterial periférica (PAD). Asimismo, observamos que la concentración plasmática de Gal-­‐3 también estaba incrementada en una cohorte de pacientes con AAA. Los estudios histológicos mostraron que la expresión de Gal-­‐3 se produce en la pared vascular de AAA asociada a células fagocíticas y células de músculo liso vascular (CMLV). La inhibición farmacológica de Gal-­‐3 mediante el compuesto modified citrus pectin (MCP) en un modelo de AAA experimental murino inducido por perfusión de elastasa produjo una reducción del diámetro aórtico, asociada a una mayor conservación de las capas de elastina y CMLV. El efecto beneficioso de la inhibición farmacológica de Gal-­‐3 parece estar mediado por la disminución en el reclutamiento de monocitos, posiblemente relacionado con la disminución de la expresión de la quimioquina CCL-­‐2. Por otra parte, la presencia de Lcn2/NGAL está incrementada en la pared vascular patológica del AAA humano y murino. Hemos analizado el efecto de la deleción génica y del bloqueo de Lcn2 mediante un anticuerpo (inyectado de forma preventiva o terapeútica) en un modelo murino de AAA experimental. Ambas aproximaciones produjeron una reducción del diámetro aórtico, asociado con una mayor conservación de las capas de elastina y CMLV. El efecto protector de la deleción o bloqueo de Lcn2 estuvo mediado por un menor reclutamiento de neutrófilos. Asimismo, los neutrófilos obtenidos de ratones deficientes en Lcn2 mostraron una menor capacidad migratoria en experimentos in vitro. Podemos concluir que tanto Gal-­‐3 como Lcn2/NGAL son marcadores de aterotrombosis, que reflejan mecanismos patológicos subyacentes a la enfermedad vascular, principalmente la respuesta inflamatoria. Además, su modulación terapéutica podría tener una aplicabilidad clínica, que necesitaría ser refrendada por otros estudios.