Reacciones adversas cutáneas a telaprevir y boceprevir administrados en triple terapia en pacientes con hepatitis C crónica en práctica clínica

Resumen

Introducción La infección por el virus de la hepatitis C representa un importante problema de salud a nivel mundial y es una de las principales causas de hepatitis crónica, cirrosis, hepatocarcinoma y trasplante hepático. En nuestro medio, al igual que en Europa y en el Norte de América, el genotipo 1 del virus de la hepatitis C es el más prevalente. Hasta el año 2011, todos los pacientes con hepatitis C crónica eran tratados con interferón α pegilado y ribavirina, con unas tasas de curación inferiores al 50%. Sin embargo, ese año fueron aprobados por la US Food and Drug Administration y por la European Medicines Agency el telaprevir y el boceprevir, lo cual supuso una revolución en el tratamiento de la hepatitis C. Estos fármacos actúan directamente inhibiendo la replicación viral y se administran en triple terapia junto con interferón α pegilado y ribavirina, obteniéndose unas mayores tasas de curación y menos resistencias. El problema es que su adición a la terapia clásica no solo ha aumentado notablemente la eficacia sino también los efectos adversos, especialmente los cutáneos. En base a las primeras descripciones de estos efectos adversos cutáneos que tuvieron lugar durante los ensayos clínicos con estos inhibidores de proteasa (sobre todo en el caso del telaprevir) y a las escasas publicaciones en práctica clínica habitual que existían en ese momento, se realizó este trabajo. Se estudió la frecuencia de aparición de estas reacciones adversas cutáneas y se describieron de forma detallada sus características clínicas e histopatológicas, su gravedad y manejo terapéutico, y la necesidad de interrumpir el tratamiento antiviral debido a los efectos adversos cutáneos. Además, se analizó si la aparición de estas reacciones cutáneas tenía algún impacto en la curación de la hepatitis C medida por la respuesta viral sostenida y si existían factores de riesgo implicados en el desarrollo de estas reacciones cutáneas. Objetivos Objetivo principal Estudiar la frecuencia de las reacciones adversas cutáneas que acontecen durante la triple terapia con un inhibidor de proteasa (telaprevir o boceprevir) en la práctica clínica habitual, y describir sus características clínicas e histopatológicas, su gravedad y manejo terapéutico y la necesidad de interrumpir el tratamiento antiviral debido a los efectos adversos cutáneos. (Artículos 1, 2, 3 y 4) Objetivo secundario Determinar si la aparición de reacciones adversas cutáneas durante la administración de telaprevir y boceprevir según práctica clínica habitual tiene algún impacto en la curación de la hepatitis C medida por la respuesta viral sostenida e identificar los factores de riesgo implicados en el desarrollo de estas reacciones cutáneas. (Artículo 5) Material y métodos Se realizó un estudio prospectivo para estudiar la aparición de reacciones adversas cutáneas en 82 pacientes que iniciaron tratamiento antiviral con triple terapia con interferón α pegilado/ribavirina y un inhibidor de proteasa, de los cuales 60 fueron tratados con telaprevir y 22 con boceprevir, en los Servicios de Dermatología y Digestivo del Hospital Universitario La Princesa entre Febrero de 2012 y Junio de 2014. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: pacientes con hepatitis C crónica genotipo 1, subsidiarios de recibir triple terapia antiviral con telaprevir o boceprevir en el Servicio de Digestivo de nuestro Centro y en el periodo de tiempo especificado. Se excluyó a todos aquellos pacientes que tuvieron que suspender el tratamiento antiviral por falta de respuesta al mismo, por efectos adversos distintos a los cutáneos o por abandono del tratamiento. A todos los pacientes se les realizaron controles periódicos en los servicios de Digestivo y Dermatología, siendo evaluados por al menos un dermatólogo, y con un seguimiento posterior de hasta 6 meses después de la finalización del tratamiento antiviral. Aquellos que desarrollaron una reacción cutánea tuvieron un seguimiento dermatológico más estrecho, realizándose en algunos casos una biopsia cutánea, y pautándose tratamiento adecuado. Se recogieron los siguientes datos clínicos: edad, sexo, inicio del tratamiento antiviral, inicio del tratamiento con el inhibidor de proteasa, desarrollo de prurito y/o reacción cutánea, tipo morfológico, localización, gravedad, tiempo de aparición de la reacción cutánea desde el inicio del inhibidor de proteasa, suspensión del tratamiento antiviral debido al efecto adverso cutáneo, respuesta viral sostenida, subtipos del virus hepatitis C genotipo 1 (subtipos 1a y 1b), polimorfismos en el gen de la interleuquina 28B (rs12979860 y rs8099917), estado respecto al tratamiento antiviral previo (naïve vs previamente tratados), fibrosis hepática, anemia, administración de fármacos concomitantes, coinfección VIH y criterios de dermatitis atópica, según la versión española validada del cuestionario diagnóstico del Grupo de Trabajo de Dermatitis Atópica del Reino Unido. Las reacciones adversas cutáneas se clasificaron en base a su morfología clínica en: maculopapulares (definidas por la presencia de máculas y pápulas eritematosas confluentes, con o sin prurito asociado, sin descamación, sin vesículas ni lesiones excoriadas ni costras; que recordaban clínicamente a un exantema vírico), eccematosas (definidas por la presencia de pápulas y placas eritematosas, pruriginosas, de superficie descamativa, con o sin vesículas, lesiones excoriadas y/o costras; clínicamente similares a un eccema), urticariformes (definidas por la presencia de pápulas y placas eritematoedematosas, pruriginosas, sin descamación , sin vesículas ni lesiones excoriadas ni costras; similares clínicamente a una urticaria convencional), liquenoides (definidas por la presencia de pápulas y placas eritemato-violáceas, pruriginosas, de superficie brillante; similares al liquen plano) y tipo eritema multiforme (definidas por la presencia de placas eritematosas con forma de diana o escarapela; similares al eritema exudativo multiforme). El diagnóstico del síndrome de reacción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos se llevó a cabo en base a los criterios diagnósticos del Registro Europeo de Reacciones Adversas Cutáneas Graves (RegiSCAR). Según su gravedad, estas reacciones cutáneas se clasificaron en tres tipos: leves o grado 1 (localizadas, sin vesículas ni ampollas, sin lesiones en diana ni despegamiento epidérmico, sin erosiones mucosas ni púrpura palpable y sin síntomas sistémicos que indicasen afectación de órganos internos), moderadas o grado 2 (difusas con una extensión menor del 50% de la superficie corporal, sin vesículas ni ampollas, sin lesiones en diana ni despegamiento epidérmico, sin erosiones mucosas ni púrpura palpable y sin síntomas sistémicos que indicasen afectación de órganos internos) y graves o grado 3 (generalizadas que afectasen a más del 50% de la superficie corporal o que presentasen vesículas o ampollas, lesiones en diana, despegamiento epidérmico, erosiones mucosas, púrpura palpable y/o síntomas sistémicos que indicasen afectación de órganos internos). La respuesta viral sostenida se definió como la negativización de la viremia (medida mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa) que se mantiene al menos 24 semanas después de haber finalizado el tratamiento antiviral. El análisis estadístico de los datos se llevó a cabo con la ayuda del paquete estadístico SPPS 18.0. Se utilizó el test Chi cuadrado para analizar las variables cualitativas y el test t de student para las variables cuantitativas. Además, se realizó un análisis de regresión logística con la finalidad de estudiar tanto si el desarrollo de reacciones adversas cutáneas durante el tratamiento con telaprevir y boceprevir tenía algún impacto sobre la tasa de curación de la hepatitis C medida por la respuesta viral sostenida como los factores de riesgo que pudiesen estar implicados en el desarrollo de estas reacciones cutáneas. Resultados De los 82 pacientes -60 con telaprevir y 22 con boceprevir- que recibieron tratamiento con la triple terapia antiviral y que cumplían los criterios de inclusión y de exclusión, 34 pacientes -29 con telaprevir y 5 con boceprevir- desarrollaron una reacción cutánea. La mayoría de estas reacciones cutáneas presentaron una morfología clínica eccematosa, aunque en el grupo con telaprevir también aparecieron erupciones de morfología maculopapular, urticariforme, liquenoide, tipo eritema multiforme, e incluso un paciente desarrolló un síndrome de reacción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos. Las localizaciones predominantes fueron el tronco y los miembros superiores e inferiores, siendo menos frecuente la afectación de la cabeza; y sin lesiones en mucosas. El periodo de latencia entre la administración del inhibidor de proteasa y el desarrollo de la reacción cutánea estaba comprendido entre la 5ª y la 12ª semana en un 69,6% de los pacientes con telaprevir y entre la 5ª y la 25ª semana en todos los pacientes con boceprevir. Se realizó una biopsia cutánea a 14 de los 29 pacientes que desarrollaron una reacción cutánea con telaprevir, la cual mostró un infiltrado inflamatorio perivascular superficial con predominio de linfocitos, acompañado de un patrón de dermatitis espongiótica en 7 pacientes y con abundantes eosinófilos en 2. El grado de gravedad de estas reacciones cutáneas fue: leve (grado 1) en 18 pacientes -13 con telaprevir y 5 con boceprevir-, moderado (grado 2) en 8 pacientes con telaprevir y grave (grado 3) en 8 pacientes con telaprevir. El tratamiento antiviral tuvo que ser suspendido debido a los efectos adversos cutáneos en 6 pacientes del grupo con telaprevir y en ninguno de los del grupo con boceprevir. De esos 6 pacientes, los tres fármacos fueron suspendidos en 2 pacientes, mientras que en los 4 restantes solo se suspendió el telaprevir, continuando con la biterapia con interferón α pegilado/ribavirina. 26 pacientes -21 con telaprevir y 5 con boceprevir- desarrollaron una reacción cutánea leve-moderada, que se trató con antihistamínicos orales y glucocorticoides tópicos de potencia alta. El manejo de los 8 pacientes en tratamiento con telaprevir que desarrollaron una reacción cutánea grave fue más variable. De los 4 pacientes en los que fue necesario suspender solamente el telaprevir, 3 fueron tratados con glucocorticoides tópicos potentes y antihistamínicos orales, mientras que en 1 fue preciso añadir glucocorticoides orales. En los 2 casos en que fue necesario suspender el tratamiento antiviral al completo se administraron glucocorticoides sistémicos. En los otros 2 casos restantes en los que no fue necesario suspender ni el telaprevir ni el resto de fármacos antivirales se consiguió el control de la reacción cutánea utilizando glucocorticoides tópicos muy potentes. El manejo terapéutico de los 10 pacientes -8 con telaprevir y 2 con boceprevir- que desarrollaron prurito sin lesiones cutáneas asociadas fue con antihistamínicos orales. Se analizó si el desarrollo de reacciones adversas cutáneas durante el tratamiento con telaprevir y boceprevir tenía algún impacto sobre la tasa de curación de la hepatitis C medida por la respuesta viral sostenida y se estudiaron factores que pudiesen estar implicados en el desarrollo de estas reacciones cutáneas. De los 34 pacientes que desarrollaron una reacción cutánea, 28 alcanzaron la respuesta viral sostenida y 6 no; mientras que de los 48 pacientes que no desarrollaron una reacción cutánea, 42 alcanzaron la respuesta viral sostenida y 6 no. Los factores de riesgo analizados fueron: edad, género, edad mayor de 45 años, genotipo 1 del virus hepatitis C (subtipos 1a y 1b), polimorfismos en el gen de la interleuquina 28B (rs12979860 y rs8099917), estado respecto al tratamiento antiviral previo (naïve vs previamente tratados), grado de fibrosis hepática, anemia y administración de fármacos concomitantes. Se encontró que, en el grupo con telaprevir las mujeres presentaron un mayor riesgo de desarrollar reacciones cutáneas y que, en el total de pacientes, aquellos con el genotipo TT en el polimorfismo rs8099917 del gen de la interleuquina 28B tuvieron un mayor riesgo de desarrollar reacciones cutáneas. Discusión En nuestra serie de práctica clínica habitual, las reacciones cutáneas fueron más frecuentes en el grupo tratado con telaprevir que en el de boceprevir (48,3% vs 22,7%), siendo esta diferencia estadísticamente significativa. Estos resultados concuerdan con lo descrito en los ensayos clínicos de cada fármaco, existiendo tan solo dos publicaciones que comparen dichos fármacos entre sí, sin encontrar diferencias significativas en la aparición de reacciones cutáneas. En ambos grupos de tratamiento, tanto en nuestra serie como en las series publicadas, la morfología clínica predominante fue eccematosa, localizándose las lesiones preferentemente en el tronco y las extremidades, siendo característico un periodo de latencia entre la administración del inhibidor de proteasa y la aparición de la reacción cutánea. El examen histopatológico mostró un infiltrado inflamatorio perivascular superficial compuesto predominantemente por linfocitos, con espongiosis en el 53,8% de los casos y abundantes eosinófilos en el 15,4%, hallazgo que apenas ha sido descrito. Solo los pacientes tratados con telaprevir desarrollaron reacciones cutáneas graves (13,3%), siendo está frecuencia ligeramente superior a lo descrito en la literatura. Estos resultados contrastan con los de otros autores que describieron porcentajes de reacciones cutáneas graves similares entre pacientes tratados con telaprevir y boceprevir. El tratamiento antiviral tuvo que ser suspendido debido a los efectos adversos cutáneos en un 10% de los pacientes tratados con telaprevir (6,7% solo telaprevir y 3,3% los tres fármacos) y en ninguno de los tratados con boceprevir; resultados similares a los publicados. Las reacciones cutáneas leves-moderadas se manejaron con glucocorticoides tópicos y antihistamínicos orales, de forma similar a lo descrito en la literatura. Por el contrario, las reacciones cutáneas graves precisaron un manejo más complejo y un seguimiento muy estrecho, siendo incluso necesario en algunos casos administrar glucocorticoides sistémicos y hospitalizar al paciente. No se halló ninguna diferencia estadísticamente significativa en la tasa de curación de la hepatitis C al comparar el grupo de pacientes que desarrollaron una reacción cutánea y el que no; resultados similares a los de la única publicación con telaprevir. Respecto al estudio de los factores de riesgo implicados en el desarrollo de las reacciones cutáneas, se encontró que las mujeres tuvieron un mayor riesgo de desarrollar reacciones cutáneas en el grupo con telaprevir, lo cual no ocurrió en el grupo con boceprevir; no habiendo unanimidad en los diferentes estudios publicados. También se observó que, en el total de pacientes, aquellos con el genotipo TT en el polimorfismo rs8099917 del gen de la interleuquina 28B presentaron un mayor riesgo de desarrollar reacciones cutáneas que los que tenían los genotipos GT o GG, por lo que consideramos que quizás este polimorfismo podría usarse como un factor predictor para el desarrollo de reacciones adversas cutáneas durante la triple terapia antiviral con telaprevir y boceprevir. Sin embargo, no hay estudios similares al respecto que pudieran apoyar nuestra hipótesis. En relación al resto de factores analizados, no se observaron diferencias significativas en el desarrollo de reacciones cutáneas. Conclusiones En nuestra serie de práctica clínica habitual: 1- Los pacientes tratados con telaprevir presentan una mayor frecuencia de reacciones adversas cutáneas que los tratados con boceprevir (48,3% vs 22,7%). Esto sugiere que el efecto sinérgico sobre el desarrollo de reacciones cutáneas que ejercen ambos inhibidores de proteasa al administrarse con la terapia clásica es mayor en el caso del telaprevir que en el del boceprevir. 2- El tipo de reacción cutánea más frecuente que desarrollan los pacientes durante la triple terapia antiviral con telaprevir y boceprevir es una erupción de morfología clínica eccematosa, localizada preferentemente en el tronco y las extremidades. Existe un periodo de latencia característico entre la administración del inhibidor de proteasa y la aparición de la reacción cutánea, que oscila entre la 5ª y la 12ª semana en un 69,6% de los pacientes con telaprevir y entre la 5ª y la 25ª semana en todos los pacientes con boceprevir. 3- El examen histopatológico de estas reacciones cutáneas muestra un infiltrado inflamatorio perivascular superficial compuesto predominantemente por linfocitos, con espongiosis en el 53,8% de los casos y abundantes eosinófilos en el 15,4%. 4- Solo desarrollan reacciones cutáneas graves los pacientes tratados con telaprevir. Esto sugiere que la adición de este fármaco a la terapia clásica ejerce un efecto sinérgico aumentando la gravedad de estas reacciones cutáneas. 5- Solo es necesario suspender el tratamiento antiviral debido a los efectos adversos cutáneos en el grupo tratado con telaprevir. Esto sugiere que la adición del telaprevir a la terapia clásica ejerce un efecto sinérgico, aumentando la probabilidad de tener que interrumpir el tratamiento antiviral debido a los efectos adversos cutáneos. En cuanto al manejo terapéutico, en las reacciones cutáneas leves-moderadas la remisión clínica se consigue mediante la aplicación de glucocorticoides tópicos y la toma de antihistamínicos orales; mientras que en las reacciones cutáneas graves el manejo terapeútico es más complejo, siendo necesario en algunos casos administrar glucocorticoides sistémicos y hospitalizar al paciente, además de un seguimiento dermatológico muy estrecho. 6- No hay ninguna diferencia significativa en la tasa de curación de la hepatitis C medida por la respuesta viral sostenida entre los pacientes que desarrollan una reacción cutánea y los que no presentan lesiones cutáneas durante la triple terapia antiviral con telaprevir y boceprevir. 7- El riesgo de desarrollar reacciones cutáneas es mayor en las mujeres en el grupo con telaprevir. En el total de pacientes, aquellos con el genotipo TT en el polimorfismo rs8099917 del gen de la interleuquina 28B también tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones cutáneas, por lo que quizás este polimorfismo podría usarse como un factor predictor.