Dissecting the role of Gadd45b in hepatocellular carcinoma

Resumen

La familia de proteinas GADD45 tiene un papel central como sensor de estrés, modulando la respuesta de las células de mamíferos frente a los estímulos fisiológicos y ambientales. Tanto Gadd45a como Gaad45b, pueden comportarse como oncogenes o genes supresores tumorales dependiendo del tipo celular en el que actúen. Su papel se ha estudiado ampliamente en varios tipos de cáncer, sin embargo la función que llevan a cabo dichas proteínas en el desarrollo del carcinoma hepatocelular continúa siendo desconocida. Nosotros abordamos este tema empleando una cohorte de ratones WT y deficientes en Gadd45a y Gadd45b, inyectados con DEN, un agente hepatocarcinógeno. En este estudio se muestra cómo la pérdida tanto de Gadd45a como de Gadd45b inhibe fuertemente el desarrollo del hepatocarcinoma inducido por la inyección de DEN. La ausencia de Gadd45a o Gadd45b disminuye la muerte de hepatocitos y la consiguiente proliferación compensatoria, inducida por la DEN. La IL-6 es esencial para el proceso de proliferación en el modelo de la DEN. La disminución de la producción de IL-6 en ratones deficientes en Gadd45a o Gadd45b se ha asociado a una menor activación de JNK. Además, mostramos cómo la falta de Gadd45b en las células de Kupffer, pero no en hepatocitos, es suficiente para provocar esa disminución en la producción de IL-6 y en la proliferación compensatoria, que podíamos observar en los ratones Gadd45b knockout. Con todo ello, estos resultados proveen un nuevo papel para Gadd45a y Gadd45b como oncogenes durante el desarrollo del hepatocarcinoma inducido por DEN y establecen a Gadd45b como un regulador clave en la producción de IL-6 durante el daño hepático