Aspirina en la prevención primaria de eventos cardiovasculares en adultos con Diabetes tipo 2. Revisión sistemática y meta-análisis

Resumen

La diabetes es una enfermedad con elevada morbilidad y una importante causa de mortalidad prematura derivado de la frecuente aparición de complicaciones crónicas microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía) y macrovasculares (enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periférica) responsables en última instancia, de la disminución de la esperanza y la calidad de vida en estos pacientes. Existe sólida evidencia de que el tratamiento con aspirina reduce el riesgo de infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte de origen vascular, en personas con enfermedad cardiovascular previa o prevención secundaria, incluidos los pacientes con Diabetes Mellitus. En prevención primaria los meta-análisis que analizan el efecto de la aspirina a largo plazo en población general concluyen que el balance riesgo/beneficio es desfavorable al presentar un notable aumento de sangrados graves en el grupo tratado. En pacientes diabéticos los datos provienen mayoritariamente de análisis de subgrupos de estudios en población general. No se ha publicado ningún meta-análisis basado únicamente en ensayos con diabéticos. La recomendación de utilizar aspirina de forma crónica en pacientes diabéticos en prevención primaria sigue estando en debate. En este contexto la Asociación Americana de Diabetes recomienda utilizar aspirina en prevención primaria en pacientes diabéticos a partir de un nivel de riesgo cardiovascular. Las actuaciones de medicina preventivas requieren, más que ninguna otra intervención terapéutica, que estén fuertemente basadas en la evidencia, y que tengan garantías suficientes de que el beneficio es mayor que el daño que se pueda producir. Este estudio trata de aportar nuevas evidencias que clarifiquen este escenario, incorporando en la evolución de la calidad de los resultados nuevos enfoques metodológicos como GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation), que permitan mejorar la calidad de las recomendaciones, y siguiendo las directrices de la declaración PRISMA en la elaboración de los documentos. HIPÓTESIS La aspirina en pacientes diabéticos tipo 2 sin antecedentes de enfermedad cardiovascular puede ser eficaz para prevenir eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica) y mortalidad cardiovascular y general. El balance riesgo/beneficio de la utilización de una terapia crónica con aspirina en pacientes diabéticos tipo 2 sin antecedentes de enfermedad cardiovascular puede ser positivo. OBJETIVOS Objetivo principal: determinar el efecto de la aspirina en la prevención de eventos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y enfermedad vascular periférica) en pacientes adultos con Diabetes Mellitus sin patología cardiovascular previa (Prevención Primaria). Objetivos secundarios: determinar las posibles diferencias, si existen, en el efecto de la intervención por sexo y determinar la incidencia y gravedad de reacciones adversas derivadas de la utilización de aspirina. MATERIAL Y MÉTODOS Diseño: Revisión sistemática y meta-análisis. Criterios de elegibilidad de los estudios: Ensayos clínicos con asignación aleatoria, cegados o abiertos, que incluían pacientes adultos diagnosticados de Diabetes Mellitus, sin enfermedad cardiovascular previa y que comparaban aspirina frente a un control activo o placebo, evaluando como variable de resultado la morbilidad o mortalidad por causa cardiovascular y que tuvieran una duración mínima de seguimiento de un año. Fuente de datos y estrategia de búsqueda: Se revisaron las bases electrónicas MEDLINE, EMBASE, LILACS, WoS, MEDES, IBECS, Dialnet. Se realizó una búsqueda actualizada a agosto 2015. Los términos de búsqueda incluyeron palabras clave derivadas de "Cardiovascular Diseases" AND "Diabetes Mellitus" AND "aspirin" OR "acetyl salicilyc" AND "trial". Se realizó una búsqueda manual exhaustiva entre referencias de los artículos recuperados y revisiones pertinentes. Métodos de revisión y extracción de datos: La revisión de los estudios seleccionados se realizó en 4 grupos con dos investigadores cada uno, que de forma independiente revisaron los títulos, abstracts y palabras clave de todos los ensayos identificados para decidir sobre su elegibilidad. Los estudios fueron evaluados de forma independiente y las discrepancias se resolvieron por discusión y consenso. Para esta etapa se utilizo el programa EROS (http://www.eros-systematic-review.org). Las citas seleccionadas fueron incluidas en una base de datos creada ad hoc en el programa Zotero (https://www.zotero.org) y se analizaron a texto completo. Se diseñó una hoja de recogida de información de los estudios seleccionados. La extracción de datos se realizó también por pares. Evaluación del riesgo de sesgo: La calidad metodológica de cada estudio incluido fue evaluada de forma independiente por dos investigadores. Se evaluaron siete dominios: generación de la secuencia aleatoria, ocultación de la asignación, enmascaramiento de los participantes y los evaluadores de resultado, datos de resultados incompletos, publicación de resultados selectivo y otros posibles sesgos. El riesgo de sesgo se clasificó como ''bajo riesgo de sesgo", "moderado riesgo de sesgo" y "alto riesgo de sesgo". Se utilizó la metodología de la Colaboración Cochrane (Manual para las Revisiones Sistemáticas de Intervenciones versión 5.1.0 marzo de 2011). Análisis de datos: Se realizó el meta-análisis con modelo estadístico de efectos aleatorios con el método de Mantel-Haenszel y los análisis de sensibilidad y subgrupos donde fue posible. En ambas fases se utilizó el programa de la Colaboración Cochrane Review Manager 5.3.5 (http://tech.cochrane.org/revman/download). Para las variables binarias se calculó el riesgo relativo con su correspondiente intervalo de confianza al 95%. Se consideró nivel de significación para valores p valor <0,05. La heterogeneidad de los estudios incluidos se realizó con I2. Los análisis de subgrupos se realizaron por sexo, dosis de aspirina, duración de la intervención en años, tipo de intervención y los análisis de sensibilidad mediante la comparación de los resultados con el modelo de efectos aleatorios. Evaluación de la calidad con GRADE: Para evaluar la calidad de los resultados se utilizó la metodología GRADE. Se priorizaron 7 variables resultado que fueron analizadas en el meta-análisis. Las variables priorizadas en nuestro estudio fueron la mortalidad total, mortalidad coronaria y cerebrovascular, mortalidad no cardiovascular, infartos de miocardio totales (incluye mortales y no mortales), ictus (incluye mortales y no mortales), eventos cardiovasculares y cerebrovasculares y sangrado gastrointestinal. Se construyó una variable compuesta que incluía mortalidad cardiovascular y/o infarto de miocardio no mortal y/o ictus no mortal. Dos investigadores valoraron de forma independiente cada uno de los siguientes criterios para las variables priorizadas: limitaciones en el diseño, inconsistencia, imprecisión, resultados indirectos y sesgo de publicación. La calidad de los resultados se clasificó en las siguientes categorías "baja", "moderada", "alta" o "muy alta". Los desacuerdos y discrepancias se resolvieron por consenso. Se diseñó una tabla resumen de resultados (Summary of findings) Se utilizó el programa Grade Profiler 3.6.1 de la Colaboración Cochrane (http://tech.cochrane.org/revman/other-resources/gradepro/download) RESULTADOS Se identificaron 4.093 referencias de las que se incluyeron 6 ensayos clínicos. Características de los estudios: Ensayos clínicos con asignación aleatoria controlados, doble ciego o abiertos con enmascaramiento de los resultados, con pacientes en prevención primaria. Dos estudios incluían exclusivamente diabéticos tipo 2, cuatro con población general y subgrupos de diabéticos. Utilización de aspirina sola o aspirina y antioxidantes. La duración mínima de seguimiento fue de 3,7 años. En la evaluación del riesgo de sesgo de los estudios individuales incluidos el porcentaje total de bajo riesgo de sesgo por dominio fue del 100% en la generación de la secuencia de aleatorización, del 50% ocultación de la asignación y el enmascaramiento de participantes y personal, 75% enmascaramiento de evaluadores, el 25% resultados incompletos y el 75% publicación selectiva de resultados. Solo un ensayo clínico presentaba bajo riesgo de sesgo en todos los dominios explorados Efecto de las intervenciones: En los resultados de los meta-análisis realizados con el modelo de efectos aleatorios a las siete variables priorizadas por el método GRADE, se encontró un efecto protector de la aspirina para el riesgo de ictus RR 0,72 (IC 95% 0,55-0,94) p=0.02 sin heterogeneidad de los datos I2=2%. Para el resto de las variables no se encontró ninguna reducción del riesgo estadísticamente significativa con aspirina comparado con placebo o no tratamiento. En el análisis de sensibilidad con el modelo de efectos fijos también resultó significativa la variable ictus totales RR: 0,71 (IC 95% 0,55-0,93) p=0,01 sin heterogeneidad I2=7%. Para el resto de las variables priorizadas por el método GRADE no se encontró ninguna reducción del riesgo estadísticamente significativa con aspirina comparado con placebo o no tratamiento con el modelo de efectos fijos. En el análisis de subgrupos con el modelo de efectos aleatorios el efecto protector de la aspirina frente a Ictus se mantuvo en mujeres (Subgrupo de ≤ 50 % Hombres) el resultado fue significativo con un RR 0,66 (IC95% 0,47-0,92) P= 0,02 I2=7%. Efectos adversos: solo dos de los ensayos incluían una variable resultado relacionada con efectos adversos que permitiera ser incluida en el análisis. Se encontró un RR para la variable sangrado gastrointestinal RR 1,48 (IC95% 0,46-4,80) p= 0,51 I2=73%. [...]