Neurobiological substrates involved in the behavioural alterations induced by MDMA and THC administration in mice

Resumen

El cannabis y el éxtasis son dos drogas de uso recreativo las cuales se suelen consumir de forma conjunta. Debido a su uso combinado, resulta difícil esclarecer las consecuencias que tiene cada una de ellas a nivel neurobiológico. En esta tesis hemos investigado los mecanismos neurales involucrados en las respuestas comportamentales producidas por la administración de MDMA (éxtasis) y THC (principio activo del cannabis) en modelos animales. La administración repetida de MDMA produce alteraciones en la motivación para obtener comida palatable. Sin embargo, se requiere la administración repetida de altas dosis de MDMA, las cuales se ha demostrado que producen neurotoxicidad, para producir déficits de flexibilidad cognitiva así como alteraciones transitorias en la memoria de trabajo. La administración de dosis neurotóxicas de MDMA produce una disminución en los niveles de transportador de dopamina así como un déficit en la liberación de este neurotransmisor. Por consiguiente, estos resultados sugieren que las alteraciones observadas en las funciones ejecutivas producidas por la MDMA están asociadas a los cambios observados en la neurotransmisión dopaminérgica. Por otra parte, mediante la utilización de ratones transgénicos deficientes de los receptores 2A de serotonina hemos revelado que estos receptores modulan algunas de las respuestas farmacológicas inducidas por el THC. Estos animales son menos sensibles a los efectos amnésicos, ansiolíticos y prosociales del THC y además presentan un menor síndrome de abstinencia a esta substancia. Sin embargo, la ausencia de los receptores 2A de serotonina no modifica las propiedades antinociceptivas, hipotérmicas e hipolocomotoras del THC, ni tampoco los efectos reforzantes del agonista cannabinoide WIN 55,212-2. Mediante estudios moleculares in vitro y ensayos ex vivo hemos descubierto y caracterizado heterómeros formados por los receptores cannabinoide de tipo 1 y los receptores 2A de serotonina, los cuales presentan unas propiedades de señalización específicas. Perturbando la formación de estos heterómeros mediante el uso de péptidos específicos hemos conseguido suprimir los efectos amnésicos del THC, a su vez manteniendo sus propiedades antinociceptivas. Este hallazgo sugiere la posibilidad de utilizar los heterómeros formados por los receptores CB1 y 2A de serotonina como posible diana que permita disociar los potenciales efectos terapéuticos del cannabis de los efectos indeseables producidos por su administración.