Catalizadores y estrategias innovadoras para la síntesis asimétrica de (hetero)biarilos.

Laburpena

Catalizadores y Estrategias Innovadoras para la Síntesis Asimétrica de (Hetero)biarilos 1. Introducción. La síntesis enantioselectiva ha adquirido una importancia creciente durante las últimas décadas debido a la gran demanda existente de productos farmacéuticos, agroquímicos, piensos, fungicidas, feromonas, esencias y aromas, que resultan activos en una única forma enantiomérica. El enantiómero no activo se representa como una fuente de posibles efectos adversos. Datos recientes sobre el mercado farmacéutico, muestran que el 80% de los fármacos comercializados por las distintas compañías del sector son quirales, y se estima que este porcentaje se incrementará en los próximos años. Actualmente, la síntesis enantioselectiva se enfrenta al reto de desarrollar metodologías que combinen la máxima eficiencia química, minimizando así los costes de producción y la generación de residuos, con el respeto por el medioambiente. Por ello, la catálisis enantioselectiva constituye una de las áreas de investigación más relevantes y creativas, debido a que proporciona la mejor ¿economía atómica¿, al minimizar la producción de residuos no reciclables. El avance de la investigación en catálisis enantioselectiva se está desarrollando en varios frentes. El primero consiste en el desarrollo de versiones catalíticas enantioselectivas de reacciones de interés empleando catalizadores quirales que han demostrado su eficiencia en procesos bien establecidos. El segundo va dirigido a la preparación de nuevas familias de catalizadores que contribuyan a mejorar algunas de las propiedades de los ya existentes, permitiendo procesos efectivos y rentables a gran escala, lo que hace dicha estrategia más atractiva para la industria. Por otra parte, en los últimos tiempos se ha desarrollado una contribución creciente de la organocatálisis enantioselectiva, que se basa en el empleo de sustancias sencillas quirales para la activación de diferentes sustratos y que se presenta como una alternativa eficiente a los procedimientos más clásicos mediados por metales. 2. Antecedentes. Los compuestos de tipo biarilo representan un motivo estructural clave presente en numerosos compuestos usados como fármacos, agroquímicos, tintes, materiales para dispositivos de reconocimiento molecular¿ así como en gran cantidad de productos naturales. Cabe destacar la gran cantidad de compuestos con estructuras de biarilos quirales, que exhiben una importante actividad biológica o bien son usados como ligandos u organocatalizadores en catálisis asimétrica. Algunos ejemplos de estructuras que presentan actividad biológica son la Vancomicina, Knifelona M y Mastigoferona A. Entre los compuestos quirales con estructura de tipo biarilo que son excelentes organocatalizadores o ligandos muy empleados en catálisis asimétrica, se pueden destacar los ligandos derivados del 1,1¿-binaftaleno 2,2`-disustituidos de simetría C2, como son el BINAP, MOP, BINOL o BINAM. Dentro de este interés general, en nuestro grupo de investigación se desarrolló un nuevo procedimiento para llevar a cabo la reacción de Suzuki-Miyaura asimétrica catalizada por paladio, empleando como ligando bis-hidrazonas C2-simétricas derivadas del glioxal, las cuales habían mostrado previamente excelentes resultados en la reacción de Diels-Alder catalizada por cobre. Tras una exhaustiva optimización, se obtuvieron excelentes enantioselectividades y rendimientos en reacciones llevadas a cabo a bajas temperaturas en la síntesis de binaftalenos no funcionalizados (Esquema 1). La metodología desarrollada presenta como incoveniente que se requieren largos tiempos de reacción, y está limitada a sustratos no funcionalizados. 3. Objetivos. Teniendo en cuenta las limitaciones del sistema previamente descrito, y la ausencia de un diseño modular versátil, que proporciona pocas herramientas de modificación de las estructuras de tipo bis-hidrazonas, nos hemos propuesto la síntesis de nuevas familias de ligandos quirales, basados en estructuras de tipo hidrazonas, introduciendo nuevas variantes estructurales, que permitan aumentar la actividad (disminuir la carga catalítica) y extender el alcance a otros sistemas (síntesis de biarilos disustituidos en las posiciones 2 y 2¿, acoplamientos entre bromuros de arilo o ácidos borónicos con aldehídos, cetonas¿). Por otra parte, pretendemos abordar uno de los grandes retos que quedan pendientes en el campo de las reacciones de acoplamientos asimétricas C(sp2)-C(sp2), que es el acoplamiento enantioselectivo que involucra a sustratos heterocíclicos. Para ello hemos decidido realizar la síntesis de productos azaheteroaromáticos, mediante una alternativa retrosintética, que consiste en la formación del enlace C(1)-Z (Camino B), en lugar del acoplamiento directo de C(1)-C(1¿) (Camino A). 4. Plan de trabajo. 4.1 Síntesis de nuevas familias de ligandos quirales, basados en estructuras de tipo Hidrazonas. 4.1.1. Síntesis de ligandos basados en piridilhidrazonas. Inicialmente han sintetizado una nueva familia de ligandos basados en piridino-hidrazonas quirales derivadas de hidracinas enantiopuras mediante su condensación con 2-formil piridinas o quinolinas. 4.1.2. Síntesis de ligandos basados en fosfino-hidrazonas. Seguidamente ha llevado a cabo la síntesis de una nueva familia de ligandos basados en fosfino-hidrazonas. Estos ligandos combinan una unidad de hidrazona, la cual proporciona un excelente entorno quiral en el caso de la bis-hidrazona, y una fosfina donadora, obteniendo un ligando con estructura hetero-bidentado P/N, que esperamos proporcione una mejora en la reactividad. 4.2 Aplicación en la reacción de Suzuki-Miyaura. Se ha estudiado la aplicación de los complejos metálicos de paladio en la reacción de Suzuki-Miyaura asimétrica entre haluros de arilo y derivados borados funcionalizados en orto con sustituyentes de interés (aldehídos, cetonas, etc). Una gran variedad de nuevos ligandos han sido desarrollados, permitiendo la síntesis de sistemas biarílicos funcionalizados con rendimientos de buenos a excelentes y excesos enantioméricos de hasta el 84%. 4.3. Síntesis de Heterobiarilos. Para el estudio de la síntesis enantioselectiva de productos azaheteroaromáticos mediante un proceso DYKAT, se empleará como sistema modelo, la reacción llevada a cabo entre la (2-trifluorometanosulfonato-1-naftil)isoquinolina y el ácido 4-metoxifenilborónico. Una vez optimizada dicha reacción, la nueva metodología nos ha permitido la síntesis de una gran variedad de sistemas heterobiarílicos quirales con buenos rendimientos y excelentes excesos enantioméricos.