Conducta social, anidación y respuesta a antipsicóticos Atípicos en el modelo triple transgénico 3xtg-AD para la Enfermedad de alzheimer

Resumen

A pesar de que la demencia es el síntoma característico de la enfermedad de Alzheimer, los síntomas conductuales y psicológicos asociados a ella (SCPD) y las alteraciones en las actividades de la vida diaria (AVD) son problemas comunes en los pacientes que sufren la enfermedad. SCPD y AVD causan angustia y discapacidad de forma considerable en los enfermos, generan síndromes relacionados con estrés en sus cuidadores y son considerados los principales causantes de la institucionalización temprana de los pacientes. Modelar a nivel experimental este amplio espectro de síntomas es difícil, pero en nuestro laboratorio hemos ido demostrando que el ratón triple-transgénico 3xTg-AD creado por el laboratorio de LaFerla (UCI, USA) no sólo reproduce los déficits cognitivos sino también los síntomas de tipo SCPD. La presente tesis doctoral contribuye a esta caracterización conductual del modelo animal 3xTg-AD, en ambos géneros y en distintas fases de la enfermedad, y de forma comparativa con sus respectivos controles NTg, describiendo su comportamiento en distintas pruebas que evalúan la conducta social y las actividades de la vida diaria como la conducta de nido. En la mayoría de las conductas sociales estudiadas se observan los efectos de los factores ‘género’, ‘genotipo’ y la interacción ‘género x genotipo’. Así, aunque la agregación social durante la fase de sueño fue similar, el patrón de interacción social difirió de forma característica, según genotipo y género, en las variables relacionadas con la conducta de cola vibrante. Entre las conductas no-sociales, la actividad horizontal y las conductas de acicalamiento y enterramiento fueron las que mostraron principalmente efecto género y genotipo, debido principalmente a los patrones exhibidos por las hembras 3xTg-AD. El efecto Dalila o barbering sólo se observó en los ratones hembras NTg y no se encontró relacionado con la conducta evaluada en el test de tubo-dominancia. Por último, la conducta de anidación se halló alterada tanto en las estructuras parentales como en animales aislados, pero está condicionada por aspectos metodológicos como el tipo de material con el que se estudia. El conjunto de estos resultados indican que los ratones 3xTg-AD presentan deficiencias específicas, más acusadas en el género femenino, que hacen que este modelo animal y estas pruebas conductuales, en particular, sean útiles para desarrollar y evaluar, a nivel experimental, estrategias preventivas y terapéuticas beneficiosas para la enfermedad así como para evaluar factores de riesgo. Asimismo, se estudió el uso crónico de la risperidona (0.1mg/kg, s.c.) como antipsicótico atípico en machos 3xTg-AD iniciado a los 12 meses de edad (fases avanzadas de la enfermedad) y en comparación a los controles NTg. Los resultados mostraron diferencias de 6 meses en la esperanza de vida media y de hasta 12 meses en la supervivencia máxima entre los ratones macho 3xTg-AD y sus controles. Además, permitieron modelar el aumento del riesgo de mortalidad inducido por el tratamiento crónico con antipsicóticos atípicos como la risperidona observados a nivel clínico en pacientes humanos. Así, a pesar de que la risperidona permitió modificar las alteraciones en conducta social y la conducta de enterramiento de mármoles mostradas por los ratones 3xTg-AD, ejerció efectos negativos reduciendo la actividad exploratoria vertical y horizontal en los tests, y lo que es más preocupante, comprometió la supervivencia máxima de los ratones 3xTg-AD reduciéndola en 2 meses. De la misma manera, la risperidona ejerció efectos deletéreos en los animales NTg especialmente al inicio de su vejez (16-21 meses) y reduciendo su supervivencia máxima 8 meses, modulando así, a nivel experimental, la ventana de vulnerabilidad temprana descrita para los efectos adversos de la risperidona en ancianos tratados con antipsicóticos atípicos.