Luminal-derived stimuli as triggers of irritable bowel syndrome-like states in the ratrole of neurotrophic factors

Resumen

En el tracto gastrointestinal, los estímulos de origen luminal se han implicado en la patofisiología del síndrome del intestino irritable (IBS). Aunque los mecanismos por los cuales contribuyen al inicio/mantenimiento de la sintomatología permanecen poco definidos, se ha propuesto la implicación de un circuito neuroinmune dependiente de mastocitos (MCs) y factores neurotróficos (NTFs). Este trabajo profundiza en la capacidad de los estímulos luminales, incluyendo factores relacionados con la microbiota comensal, las infecciones intestinales y los antígenos alimentarios, para producir alteraciones de tipo IBS en el colon de la rata, con especial énfasis en la implicación de los NTFs. Con este propósito, se han utilizado dos modelos de disfunción intestinal dependientes de mastocitos de mucosa (MMCs): la exposición oral a ovoalbúmina (OVA) y la infección por Trichinella spiralis. Tanto la exposición oral a OVA durante 6 semanas como la infección por T. spiralis activaron los MMCs del colon, si bien el reclutamiento celular sólo tuvo lugar durante la infección. La exposición a OVA durante 6 semanas alteró la contractilidad colónica, tanto in vivo como in vitro, un efecto que no se observó en tratamientos cortos (1 semana).Sin embargo, la exposición durante una semana a OVA combinada con un estado de disbiosis, inducido por el tratamiento con lipopolisacáridos bacterianos, produjo alteraciones motoras similares, sugiriendo una interacción facilitadora entre la microbiota y los antígenos alimentarios. El tratamiento con K252a, un antagonista de los receptores tropomiosina-receptor-quinasa, disminuyó la motilidad espontánea del colon y previno parte de las alteraciones motoras asociadas a OVA. Estos resultados apuntan a que, en la rata, el eje neurotrofinas-receptores Trk participa en el mantenimiento de la contractilidad basal del colon y en la disfunción contráctil asociada a OVA. En presencia de un estímulo luminal de origen infeccioso (T. spiralis), se observaron cambios morfológicos y en el contenido de NTFs en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (DRGs) de los segmentos espinales toracolumbares, indicando una remodelación difusa de las vías aferentes entéricas. Los animales infectados presentaban, además, alteraciones en la respuesta a la estimulación aferente (disminución de TRPV1 en neuronas de los DRGs), sugiriendo cambios persistentes en la sensibilidad. Estas alteraciones coincidieron con cambios temporales (fases tempranas vs. tardías) y regionales (yeyuno vs. colon) en la expresión de NTFs. En el yeyuno, se observó un incremento temprano en la expresión de factor de crecimiento nervioso (NGF), de NTF derivado de la línea celular glial y de artemina. Por el contrario, en el colon se observó un descenso general en la expresión de NTFs entre los días 6-14 post-infección. Estas diferencias regionales podrían estar relacionadas con el grado de inflamación local ya que el colon, comparado con el yeyuno, mostró una respuesta inflamatoria atenuada. En el colon, se detectó la presencia de NGF en el epitelio y en el sistema nervioso entérico pero no en los MMCs. Sin embargo, la expresión de receptores TrkA sí se localizó en MMCs. Además, el tratamiento con K252a tendió a aumentar los niveles de la proteasa mastocitaria de rata de tipo II, sugiriendo que los receptores TrkA mastocitarios son funcionales. Por tanto, los MMCs podrían representar una diana para el NGF. Este trabajo demuestra que el eje estímulos luminales-MMCs-NTFs está implicado en las alteraciones funcionales colónicas observadas en modelos de IBS en la rata relacionados con antígenos alimentarios y procesos infecciosos. Las vías dependientes de NTFs podrían desempeñar un papel clave en el inicio/mantenimiento de la sintomatología del IBS, al menos en aquellos pacientes cuya enfermedad está relacionada con factores dietéticos o infecciosos. Los NTFs representan una diana terapéutica para el tratamiento de los desórdenes gastrointestinales caracterizados por alteraciones sensoriales y motoras.