Molecular mechanisms involved in the process of muscle wastinghuman and animal studies

Resumen

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y el cáncer presentan importantes manifestaciones sistémicas como son la disfunción y la pérdida de masa muscular. Diferentes mecanismos biológicos contribuyen a dicha disfunción. Nuestros objetivos fueron los de identificar los mecanismos celulares y moleculares implicados en la disfunción de los músculos respiratorios y periféricos de la caquexia asociada a condiciones crónicas. Se estudiaron el diafragma y gastrocnemio de ratones [modelos de enfisema y cáncer de pulmón (CP)] y en el vastus lateralis de pacientes con EPOC severa, junto con sus respectivos controles. Se analizó la estructura muscular en el modelo de CP de ratones y en el modelo de EPOC de humanos. Se estudiaron diferentes marcadores biológicos: marcadores de proteólisis, vías de señalización relacionadas con la proteólisis, balance redox e inflamación. Así mismo se exploró la cadena respiratoria mitocondrial en el modelo de CP en ratones. En los tres modelos se comprobó que los sujetos enfermos padecían caquexia mediante el análisis del peso corporal total. En los pacientes, también se identificó el índice de masa corporal libre de grasa. En los modelos en ratones también se determinó el peso muscular. Se encontró disminuido en todos los animales con caquexia respecto a los controles. La estructura muscular se vio afectada en los sujetos caquécticos: los ratones con CP caquécticos mostraron una disminución del área fibrilar en los tipos I y II; mientras que los pacientes con EPOC caquécticos mostraron una disminución en el área fibrilar del tipo II y en el % de tipo I. La proporción de anormalidades miofibrilares fue superior tanto en el modelo de CP animal como en el modelo de EPOC en humanos. Tan solo se observaron niveles superiores de IFN¿ en el diafragma de los ratones con CP caquécticos. Los niveles de estrés oxidativo, marcadores de proteólisis y la vía del Factor Nuclear ¿B (NF¿B) se encontraron incrementados en los músculos de los tres modelos. Se observó un incremento de las vías de señalización de las Mitogen-activated protein kinases (MAPK) y del forkhead box (FoxO) en los músculos de todos los ratones caquécticos. Los niveles de miogenina disminuyeron en los tres modelos. Los niveles de miostatina fueron superiores en los músculos de todos los ratones caquécticos. La función de la cadena respiratoria mitocondria se encontró disminuida en los músculos respiratorios y periféricos de los ratones caquécticos con CP. Concluimos que las diferentes vías de señalización están implicadas en este incremento del catabolismo proteico y disfunción mitocondrial que dan lugar a la disfunción muscular observada en los tres modelos. Estos resultados ofrecen futuras aplicaciones terapéuticas a la caquexia asociada a condiciones crónicas respiratorias.