Estrategias de inhibición de citocinas proinflamatorias en un modelo de sepsis. Impacto sobre las alteraciones hemostáticas y la generación de quimocinas

Resumen

INTRODUCCIÓN Se cree que el TNF-alfa y la IL-1beta son mediadores de la endotoxina (LPS) capaces de estimular el endotelio vascular y los leucocitos circulantes a través de diversas acciones que conllevan a un estado proinflamatorio y protrombótico. Sin embargo, no existe unanimidad en cuanto al papel que tienen estas moléculas en la sepsis severa. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS El TNF-alfa y la IL-1beta juegan un papel crucial en el disbalance hemostático y la generación de quimocinas inducidos por LPS. Nuestro objetivo fue intentar demostrar si el TNF-alfa y la IL-1beta son las responsables de estos efectos en un modelo de sepsis severa en conejos. MÉTODOS La sepsis se indujo mediante LPS a dosi sde 100 ug/Kg/h/6h a conejos macho de raza Nueva Zelanda. En un primer estudio, los animales recibieron sólo LPS (n=11) o LPS más FR167653, un inhibidor simultáneo de la producicón de TNF-alfa/IL-1beta, a tres dosis: 0,25 (n=9), 0,5 (n=9) y 1 (n=8) mg/Kg/h/6h. En un segundo estudio, se administró sólo LPS (n=11) o LPS más un anticuerpo monoclonal (Ac Mo) anti-TNF-alfa (n=10), un bolus inicial de 20 mg/kg seguido de 5 mg/Kg/h/1,5h. Se evaluaron los parámetros hemostáticos: plaquetas, fibrinógeno, proteína C (PC), actividad PAI y tiempos de coagulación (TTPA y TP); citocinas: actividad TNF-alfa e IL-1beta; quimocinas: CXCL-8 y GROalfa; creatinina, urea y PAM, a las 0,2,4 y 6 horas del inicio del experimento. Se evaluó la mortalidad a las 24 horas y se analizaron los depósitos renales y pulmonares de fibrina, así como estudio inmunohistoquímico de factor tisular renal. RESULTADOS Y DISCUSIÓN FR167653 inhibió de forma dosis-dependiente la actividad TNF-alfa. El Ac Mo también inhibió eficazmente la actividad TNF-alfa. No se detectaron apenas niveles de IL-1beta en ambos estudios, lo que no permite extraer conclusiones sobre el papel que juega esta citocina en la sepsis severa. A pesar de la eficaz inhibición de la