Estudios moleculares sobre el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos

Résumé

En el presente trabajo se ha tratado, de una parte, de caracterizar la implicación de dos receptores sertonérgicos, 5-ht6 y 5-HT7, cuyo papel funcional en el sistema nervioso central no está aun establecido, en la depresión. Se ha pretendido por otro lado, contribuir al conocimiento y caracterización de los eventos moleculares que pudieran tener lugar tras administración repetida de fármacos antidepresivos que estuvieran relacionados con su eficacia clínica, en la esperanza de llegar a entender aspectos de la fisiopatología molecular de los procesos depresivos. El bloqueo de la síntesis del receptor 5-ht6 mediante el empleo de un oligonucleótido anstisentido no dio lugar a ningún efecto aparente en el test de la natación forzada, un modelo animal ampliamente utilizado para valorar la acción de fármacos antidepresivos. Sin embargo, este tratamiento indujo un efecto de tipo ansiógeno en dos modelos animales, el test de interacción social y el test del laberinto de la ansiedad. Por otra parte, estudios realizados mediante la administración de 8-OH DPAT en condiciones de inactivación de receptores por EEDQ parecen implicar al receptor 5-HT7 en procesos de facilitación del aprendizaje en roedores. El estuido de la administración de fármacos antidpresivos sobre factores de transcripción, mostró que el tratamiento con estos fármacos puede incidir inicialmente sobre la transcripción mediada por GRE, a través de una modulación positiva directa de la funcionalidad de GR. La adminsitración prolongada de antidepresivos, implicaría modificaciones en la expresión génica modulada por factores de transcripción tales como SP1, CREB y AP1. Teniendo en cuenta que es necesaria una administración crónica de los fármacos antidepresivos para poder observar un efecto terapéutico, es posible que, entre los factores determinantes de su eficacia clínica, tengan un papel importante los cambios dirigidos por la unión de estos