Síntesis de 1,4-imino y 1,4-biimino-c-glicósidos.Nuevas metodologías para la preparación de 3-pirrolinas como precursores de aza-c-glicósidos

Zusammenfassung

En esta Tesis Doctoral, se han desarrollado diversas estrategias sintéticas para la preparación de nuevos inhibidores específicos de alfa-L-fucosidasas con objeto de profundizar en el estudio estructura-actividad de los inhibidores de estas enzimas. En concreto, se ha llevado a cabo la síntesis y evaluación biológica de nuevos derivados de pirrolidinas y hexahidropiridazinas hidroxiladas a partir de azúcares como material de partida y fuente de quiralidad. Se han preparado nuevos derivados de 3,4-dihidroxipirrolidinas con diferentes configuraciones y sustituyentes en C-2 y C-5 de manera estereoselectiva partiendo de D-manosa, D-ribosa y L-fucosa. Se han analizado las propiedades de los derivados preparados como inhibidores enzimáticos frente a diversas glicosidasas. Los derivados con configuración (2S y 2R,3S,4R,5S) resultaron ser inhibidores selectivos de alfa-L-fucosidasas en el rango de micromolar a nanomolar. La modificación de la configuración en C-5 y de la naturaleza del sustituyente implica una disminución de la actividad inhibidora. Se ha procedido al ensamblaje de uno de los derivados de pirrolidina en una estructura trimérica con objeto de estudiar el efecto de la multivalencia en la inhibición enzimática, detectándose un incremento de la actividad frente a alfa-L-fucosidasas en relación al inhibidor monomérico. Por otra parte se ha abordado por primera vez la síntesis de derivados de hexahidropiridazinas polihidroxiladas que contienen un sustituyente en C-3. Se ha llevado a cabo el estudio de la influencia de la naturaleza de los sustituyentes en posición C-3 así como de la configuración del grupo Me en la posición C-6 y la presencia o no de un grupo protector en N-1 en los valores de inhibición de glicosidasas. Los derivados de hexahidropiridazinas con configuración (3S,4S,5R,6S) han presentado una inhibición selectiva hacia alfa-L-fucosidasas en el rango micromolar. Se ha observado una disminución importante en la inhibición al modificar la configuración del grupo Me-6. Finalmente, con objeto de buscar procedimientos más cortos para la obtención de precursores de 1,4-imino-C-glicósidos conteniendo grupos aromáticos como farmacóforos, se han desarrollado dos procedimientos para la síntesis de 2-aril-3- y 4-fenilsulfonil-3-pirrolinas isoméricas a partir de alenos e iminas deficientes de electrones. La reacción entre iminas y aleno-sulfonas representa una ruta sintética nueva y eficiente para sintetizar 2-aril-4-fenilsulfonil-3-pirrolinas, que son intermedios versátiles para la preparación de una librería de nuevos imino-C-glicósidos.