Development and validation of a predictive model for identification of MLH1 and MSH2 mutation carriers in lynch syndrome

Resumen

El síndrome de Lynch es la principal predisposición genética al cáncer de colon y endometrio y está causado mayoritariamente por mutaciones en los genes MLH1 y MSH2. La identificación de este síndrome se ha venido realizando clásicamente a través del cumplimiento de unos criterios clínicos o la realización de un cribado molecular sobre el tumor. Ambas estrategias tienen limitaciones en el momento de su aplicación en la clínica y no cuantifican el riesgo de ser portador de una mutación. EL primer objetivo de esta Tesis Doctoral es la identificación de predictores clínicos asociados con una mutación en los genes MLH1 o MSH2 y el desarrollo y validación de un modelo predictivo (Modelo PREMM1,2), de fácil aplicación en la clínica. El segundo objetivo es la validación y comparación del modelo PREMM1,2 con el modelo MMRpredict, los criterios clínicos, y el cribado molecular en una cohorte española de individuos con cáncer colorrectal de base poblacional (Cohorte EPICOLON). Los trabajos realizados permiten concluir que la historia personal y familiar de un individuo puede predecir de forma precisa el resultado del estudio genético del síndrome de Lynch; que el modelo PREMM1,2 es una herramienta útil y de fácil aplicación en la clínica para identificar portadores de mutación de MLH1 y MSH2; tanto este modelo como el modelo MMRpredict tienen una capacidad discriminatoria similar a los criterios clínicos de Bethesda, aunque ambos modelos superan a los criterios cuando se combinan con los resultados del cribado molecular; finalmente, que el modelo PREMM1,2 ofrece una valoración cuantitativa del riesgo genético que puede ser útil para decidir a qué personas referir a una unidad especializada, realizar un estudio molecular en el tumor o el estudio genético en línea germinal