Evaluación de la hematotoxicidad en taxanosRepercusión clínica y su correlación con polimorfismos genéticos

Resumen

Los taxanos son fármacos anti-microtúbulo ampliamente empleados en el tratamiento sitémico de los pacientes con cáncer. Existen grandes diferencias interindividuales tanto en la eficacia como en los efectos adversos de estos fármacos que en parte, podrían ser explicados por la presencia de variaciones genéticas. Entre sus efectos secundarios, la mielosupresión es una de las toxicidades limitantes de dosis de los taxanos, que impacta en la calidad de vida de los pacientes que reciben quimioterapia aumentando la tasa de infecciones, la probabilidad de complicaciones hemorrágicas y empeorando los síntomas constitucionales. A día de hoy los oncólogos son incapaces de discernir entre aquellos pacientes que desarrollarán esta toxicidad, y las medidas preventivas están limitadas por la ausencia de tratamientos efectivos, el coste de los tratamientos existentes y los efectos secundarios derivados del uso de factores estimulantes de colonias o las transfusiones. La identificación de biomarcadores asociados a la farmacocinética y farmacodinámica de los taxanos supone un reto en la era de la medicina personlizada. Polimorfismos involucrados en el metabolismo de paclitaxel y docetaxel han sido descritos, explicando diferencias en cuanto a efectos secundarios y respuesta de estos agentes. Por otro lado, variantes localizadas en la diana de los taxanos, la ß-tubulina, han sido caracterizadas en los últimos años, encontrando una expresión específica de TUBB1 en las células hematopoyéticas que podría ser correlacionada precisamente con la toxicidad hematológica. En esta tesis se ha llevado a cabo un análisis retrospectivo de ADN en parafina, perteneciente a 197 pacientes tratados con monoterapia con taxanos entre los años 2000-2009 en el Hospital Universitario Fundación Alcorcón, utilizando una estrategia de genes candidatos mediante la colaboración con el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Los objetivos fueron estudiar la relación entre ser portador de uno de los polimorfismos estudiados y la toxicidad hematológica del tratamiento con taxanos así como su posible papel como factores pronósticos. Se seleccionaron 4 polimorfismos de un solo nuecleótido (SNP) relacionados con la farmacocinética y farmacodinámica de paclitaxel y docetaxel. No se encontró una asociación estadísticamente significativa entre los SNP en CYP2C8, CYP3A5 y ß-tubulina VI y la toxicidad hematológica en pacientes tratados con estos fármacos. Respecto a la eficacia, encontramos una asociación estadísticamente significativa entre la presencia del SNP localizado en TUBB1 y una pero supervivencia global [p=0.01, HR=5.889, CI 95% 1.52-22.80]. En el caso de paclitaxel, una peror respuesta a la quimioterapia fue observada en pacientes con el SNP CYP2C8*3 [p=0.028, HR 3.864, CI 95% 1.157-12.910] independientemente de otros factores pronósticos. La caracterización de polimorfismos asociados a toxicidad hematológica causada por quimioterapia podría contribuir a la individualización del tratamiento con taxanos mediante una mejor selección de los pacientes que realmente se va a beneficiar del tratamiento con un balance entre efectos secundarios y eficacia aceptable. Estudios prospectivos serán necesarios para validar estos resultados y su aplicabilidad en la práctica clínica.