Hiperalgesia inducida por opioides en un modelo de dolor postoperatorio en el ratón

Resumen

Los analgésicos agonistas de los receptores opioides mu (ROM) son fármacos que se utilizan habitualmente como anestésicos principales durante las intervenciones quirúrgicas en humanos. Paradójicamente, inducen una sensibilización al dolor que clínicamente se manifiesta como un incremento de dolor o de requerimientos analgésicos durante el periodo postoperatorio. En un modelo de dolor postquirúrgico (incisión plantar) en el ratón que reproduce aproximadamente las condiciones de la clínica humana, hemos investigado de forma independiente y combinada, el efecto pronociceptivo de la lesión quirúrgica y de distintos opioides (alfentanilo, fentanilo y remifentanilo) que se utilizan habitualmente como anestésicos en la clínica. Para ello, evaluamos la sensibilidad de los animales frente a estímulos mecánicos y térmicos (calor), antes y a diferentes tiempos después de cada tratamiento. La incisión plantar induce hiperalgesia mecánica y térmica de 4-7 días de duración. Entre los opioides evaluados, el remifentanilo administrado solo o durante la incisión plantar, ha demostrado inducir mayor grado de hiperalgesia que el alfentanilo o el fentanilo, aumentando la intensidad de la hiperalgesia postoperatoria y prolongándola durante más de 7 días. Hemos podido comprobar que la hiperalgesia inducida por este opioide depende de la dosis de infusión que se utilice (microgramos/kg/min), sin que tenga mayor relevancia la duración de la administración de una determinada dosis. Utilizando el mismo modelo hemos establecido la magnitud y duración de la sensibilización nociceptiva que aparece después de una segunda intervención, realizada o no bajo anestesia con remifentanilo. Independientemente de la anestesia utilizada, hemos comprobado que la segunda intervención induce mayor hiperalgesia mecánica (pero no térmica) que la primera. Al mismo tiempo, la administración del remifentanilo a dosis altas o bajas, potencia el aumento de hiperalgesia tras la segunda intervención. Con el objetivo de investigar los mecanismos implicados en la hiperalgesia postincisional y la hiperalgesia inducida por el remifentanilo, hemos estudiado el papel que desempeña en la sensibilización el óxido nítrico sintetizado por la isoforma inducible del enzima óxido nítrico sintasa (iNOS). Para ello hemos utilizado animales knockout para el gen de la iNOS, que demuestran la participación del enzima al observarse una reducción parcial en la hiperalgesia inducida por ambos factores, opioides e incisión. Al mismo tiempo, hemos investigado durante el postoperatorio los niveles de los receptores opioides delta (ROD) y ROM en los ganglios de la raíz dorsal de la médula espinal y en la sección lumbar de la médula espinal. Hemos podido demostrar que tanto el remifentanilo como la incisión plantar disminuyen los niveles del ARNm (medido mediante RT-PCR a tiempo real) de los ROD, en los ganglios de la raíz dorsal. Esta reducción podría contribuir a la hiperalgesia postoperatoria, al disminuir el principal sitio de acción de las encefalinas, opioides endógenos que se liberarían para compensar la hiperalgesia y que actúan sobre los ROD principalmente, y también sobre los ROM. Sobre la base de los resultados obtenidos con la RT-PCR, investigamos como posible tratamiento la administración de un vector vírico que contiene el gen de la proencefalina (el vector SHPE) y lo transporta a los ganglios de la raíz dorsal. Allí, el gen se traduce en encefalinas que posteriormente se liberan a nivel periférico y central (asta dorsal de la médula espinal). La inyección del vector en el lugar de la incisión 7 días antes de la cirugía, es capaz de prevenir completamente la hiperalgesia mecánica inducida por la incisión y los efectos pronociceptivos del remifentanilo, pero no tiene efecto sobre la hiperalgesia térmica post-incisional. La combinación del vector SHPE con el RB101, un inhibidor de las encefalinasas (enzimas que metabolizan las encefalinas en las sinapsis), consigue revertir completamente la hiperalgesia térmica. Estos resultados muestran que la activación de los ROD periféricos/espinales podría ser una estrategia válida para prevenir o revertir la sensibilización nociceptiva postquirúrgica, y sugieren la posibilidad de utilizar en el futuro la terapia génica para el tratamiento del dolor postoperatorio en humanos. En conjunto, los resultados obtenidos podrían ser útiles para optimizar la utilización de opioides en el periodo intraoperatorio y establecer nuevas modalidades terapéuticas orientadas a disminuir la intensidad y duración del dolor postoperatorio.