Caracterización de las acciones antiobesidad de los antagonistas cannabinoides am251 y lh21 y de la isoflavona daidzeína en un modelo animal de obesidad inducida por dieta

Abstract

RESUMEN: Este trabajo de investigación está enfocado hacia el estudio de nuevas moléculas que puedan ayudar a encontrar un posible fármaco contra la obesidad y los trastornos metabólicos asociados con un efecto principalmente periférico minimizando al máximo posibles efectos centrales. A este respecto, desde hace años se ha estudiado el antagonismo del receptor cannabinoide CB1 como posible terapia farmacológica, entre otras patologías, para el sobrepeso y la obesidad. Así, el tratamiento con Rimonabant (que fue el primer antagonista CB1 comercializado) ha demostrado inhibir el apetito e incrementar el gasto energético actuando de forma central y periférica. El efecto periférico que produce el antagonismo CB1, independientemente de la ingesta alimentaria, participa de manera directa en la regulación del metabolismo lipídico y glucídico del tejido adiposo, el hígado y el músculo esquelético. El músculo es un órgano metabólico muy importante para la oxidación de las grasas y la glucosa; y el hígado es el principal sitio de síntesis de colesterol a partir de ácidos grasos, por lo que podría ser el coordinador principal de la lipogénesis mediada por los endocannabinoides, y con ello contribuir a la aparición de esteatosis hepática. En este estudio investigamos las señales que podrían ser moduladas por el sistema endocannabinoide en el metabolismo del músculo esquelético y el hígado usando un antagonista selectivo del receptor CB1, el AM251, y dos tipos de dieta, con diversa composición de grasa y contenido calórico. Por otro lado, la aparición de efectos psiquiátricos adversos asociados al uso del rimonabant como fármaco antiobesidad hizo que pronto fuese retirado del mercado. Por ello el uso de antagonistas de receptores cannabinoides con baja penetrabilidad por la barrera hematoencefálica se convirtió en un interesante tema de estudio y a este respecto el antagonista neutro del receptor CB1, LH21, ha demostrado poseer las cualidades necesarias para ejercer efectos mínimos sobre el SNC; por lo tanto decidimos incluir en este trabajo el estudio del efecto de este antagonista en el metabolismo lipídico de hígado y tejido adiposo . Por último, la falta de fármacos que pudieran ser aprobados por las autoridades sanitarias hizo que el interés se centrara en productos naturales que pudieran ser usados como terapia alternativa para la obesidad. Históricamente se sabe que el consumo de soja mejora los parámetros metabólicos y la resistencia a la insulina y por ello en este trabajo también se incluyó el efecto de la isoflavona de soja, daidzeína, sobre el peso corporal y el metabolismo de los tres órganos metabólicos periféricos más importantes: el hígado, tejido adiposo y músculo esquelético. Con este estudio integramos los efectos de estos tres compuestos sobre la pérdida de peso, los parámetros plasmáticos y los cambios de expresión génica y proteica en los tres órganos metabólicos periféricos seleccionados, en un modelo animal de obesidad inducida por dieta usando ratas wistar macho.