Caracterización fenotípica de pacientes con hipersensibilidad a antiinflamatorios no esteroideos

Resumen

TÍTULO DE LA TESIS: CARACTERIZACIÓN FENOTÍPICA DE PACIENTES CON HIPERSENSIBILIDAD A ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS RESUMEN: Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son los medicamentos más frecuentemente implicados en las reacciones de hipersensibilidad a fármacos. Existen dos tipos de reacciones de hipersensibilidad a AINEs: intolerancia cruzada (IC) (en las que no existe un mecanismo inmunológico subyacente, siendo consecuencia de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa) y las reacciones de hipersensibilidad selectiva (HS) (producidas por un mecanismo inmunológico). No existen estudios que evalúen la relevancia de cada tipo de reacción en poblaciones amplias. El objetivo de este trabajo fue realizar un fenotipado de un grupo amplio de pacientes evaluados por esta patología siguiendo protocolos bien validados, analizando la frecuencia de las diferentes entidades clínicas, los órganos más frecuentemente afectados y los AINEs más frecuentemente implicados en cada uno de los tipos de reacciones de hipersensibilidad a estos fármacos así como evaluando el papel de los distintos métodos diagnósticos disponibles. Evaluamos 659 pacientes con reacciones de hipersensibilidad a AINEs, siendo el 74% reacciones de IC y el 26% reacciones de HS. El 64% de los pacientes fueron mujeres y el 36% hombres, con una edad media de 41.7±15.8 (14-80) años. En el grupo de los pacientes con IC, los fármacos más frecuentemente implicados fueron los derivados del ácido propiónico, probablemente debido al aumento en el consumo de estos fármacos en los últimos años; en el grupo de los pacientes con HS el primer puesto lo ocuparon las pirazolonas, probablemente debido a que su estructura química es reconocida más fácilmente por el sistema inmunológico. En ambos grupos de reacciones, la urticaria y/o angioedema fue la manifestación clínica más frecuente. En la mayoría de los pacientes con IC el diagnóstico se realizó por anamnesis. Para verificar la consistencia de los criterios clínicos establecidos se realizó prueba de exposición controlada oral (PECO) con al menos uno de los fármacos implicados en 50 pacientes, reproduciéndose en todos ellos los síntomas registrados en la historia clínica. Podemos decir que la la PECO no es estrictamente necesaria para alcanzar el diagnóstico en estos pacientes siempre que se disponga de información suficiente en la anamnesis, pudiendo ser necesaria para encontrar una alternativa terapéutica. Evaluamos el papel de la atopia en estos pacientes mediante cuestionario clínico, pruebas cutáneas con alérgenos inhalantes habituales en nuestro medio y determinación de IgE total en suero, hallando que el porcentaje de pacientes atópicos era mayor en el grupo de IC con diferencias significativas respecto a un grupo control con buena tolerancia a AINEs. Analizando los pacientes sublasificados en función de las manifestaciones clínicas, encontramos que el porcentaje de atopia es mayor en los pacientes con IC manifestada como síntomas exclusivamente cutáneos. Los ácaros del polvo doméstico fueron los alérgenos más frecuentemente implicados. La causa de esta asociación permanece desconocida, aunque parece que podría existir un control genético común para el desarrollo de atopia e IC. Por otro lado, el diagnóstico de la hipersensibilidad a AINEs es complejo, basándose fundamentalmente en la historia clínica y la PECO, siendo una técnica que conlleva consumo de tiempo y recursos, no está exenta de riesgo para el paciente y en ocasiones no se puede realizar debido a que está contraindicada. El papel de los métodos ¡n vitro no está claro. Debido a que los basófilos se pueden activar por mecanismos inmunológicos y no inmunológicos y a que están implicadas en las reacciones delC, nos propusimos estudiar el papel del test de activación de basófilos (TAB) en el diagnóstico de pacientes con IC, ya que era el grupo más frecuente en nuestra población. Realizamos TAB con distintos AINEs en un grupo de 46 pacientes con IC diagnosticados por anamnesis y confirmados mediante PECO y un grupo de 45 sujetos con buena tolerancia a AINEs. Analizamos el porcentaje de células CD63 positivas mediante citometría de flujo no encontrando diferencias entre ambos grupos para ninguno de los AINEs testados. Las cifras de sensibilidad y especificidad fueron en general bajas exisitiendo una importante discordancia entre los diferentes estudios publicados, por lo que concluimos que el TAB no es un método útil para el diagnóstico de esta patología. Evaluamos los mecanismos inmunológicos implicados en estas reacciones mediante el análisis del efecto de inhibitorio de la wortmanina en el TAB y evaluando la pérdida de sensibilidad en el TAB con el tiempo, cuyos resultados apoyan la existencia de un mecanismo no mediado por IgE. En los pacientes con IC existe reactividad cruzada entre diferentes AINEs, por lo que las alternativas terapéuticas disponibles en ocasiones son escasas. Nos propusimos evaluar la tolerancia a una alternativa como es el etoricoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2 (ISCOX-2), en pacientes con IC manifestada como urticaria y/o angioedema, ya que era el grupo más importante en nuestra población. Incluimos 252 pacientes diagnosticados por anamnesis y confirmados por PECO y los clasificamos en 2 grupos: pacientes intolerantes a paracetamol (47 pacientes, grupo A) y pacientes con buena tolerancia a paracetamol (205 pacientes, grupo B). Evaluamos la tolerancia a etoricoxib mediante PECO en los pacientes del grupo A y en una muestra representativa de 50 pacientes del grupo B, encontrando diferencias significativas entre ambos grupos (25% vs 6%, p<0.03). Podemos decir que la respuesta a paracetamol es un fuerte predictor de la respuesta a ISCOX-2 en pacientes con IC a AINES y síntomas cutáneos. Estudiamos los mecanismos inmunopatológicos implicados en ambos grupos mediante determinación de triptasa sérica y realización de biopsia cutánea para hematosilina/eosina e inmunohistoquímica para triptasa en 5 pacientes del grupo A y 5 pacientes del grupo B con PECO positiva. Encontramos liberación de triptasa al espacio extracelular, lo que nos indica que existe participación de mastocitos en estas reacciones.