Prevencion de la recidiva hemorragica por varices esofagicas

Resumen

La hipertensión portal es la principal complicación de la cirrosis hepática ya que es la responsable de la aparición de las descompensaciones clínicas.NUna vez establecida la cirrosis, su evolución natural conlleva la evolución de una fase compensada, con una mediana de supervivencia de aproximadamente 12 años, a una etapa caracterizada por la aparición de descompensaciones clínicas debido al aumento de presión portal y al deterioro de función hepática. Con la progresión de la enfermedad hepática, el aumento de la presión portal favorece el desarrollo de varices que es del 7% al año de tal forma que la mayoría de los pacientes desarrollan varices durante el curso de su enfermedad. El factor predictor más importante para el desarrollo de varices es el gradiente de hipertensión de las venas suprahepáticas (GPSH); es necesario que supere el umbral de los 10 mmHg para que aparezcan las varices. Una vez han aparecido las varices, la incidencia global de hemorragia es del 25% a los 2 años. La hemorragia digestiva por varices gastroesofágicas es la complicación más severa de la hipertensión portal, con una mortalidad que se sitúa en torno al 50%. Se trata de una entidad responsable de unos 6.000 ingresos hospitalarios y un total de 1.800 muertes anuales en nuestro medio y una importante repercusión socio-económica ya que la media de edad de los pacientes que desarrollan dicha complicación es de 50 años. El desarrollo de hemorragia digestiva por varices esofágicas empeora drásticamente el pronóstico de los pacientes cirróticos ya que se trata de una emergencia médica de gran magnitud, con una alta tasa de mortalidad en las primeras semanas. A pesar de un adecuado control inicial, más del 60% de los pacientes presentará un nuevo episodio de hemorragia si no se instaura tratamiento preventivo. Aproximadamente el 20% de los episodios se agrupan en las primeras 6 semanas y la tasa de mortalidad supera el 30%. Como consecuencia de este mal pronóstico, el inicio de tratamiento para evitar la recidiva en los pacientes que sobreviven a una hemorragia varicosa es obligatorio para prevenir la desfavorable evolución asociada a la recidiva. Entre los tratamientos disponibles para la prevención de la recidiva hemorrágica, la terapia farmacológica con BBNS asociados o no a MNI, el tratamiento endoscópico con ligadura y la combinación de tratamiento farmacológico y endoscópico (BBNS + MNI y LEV) son las opciones consideradas de primera elección en la actualidad ya que está comprobada su eficacia y son recomendados en las reuniones de consenso. Sin embargo los estudios controlados en los que se han evaluado dichos tratamientos tienen un tiempo de seguimiento muy limitado y se desconocen los resultados de las distintas estrategias a largo plazo. La mayoría de las recidivas se concentran en las primeras semanas y ello justifica que el inicio del tratamiento sea lo más precoz posible tras el control de la hemorragia inicial, en los primeros 5 días. Sin embargo, el valor pronóstico de la recidiva precoz no está claramente establecido y se desconoce si difiere del asociado a la recidiva que ocurre más tardíamente. La caracterización del valor pronóstico de la recidiva precoz podría ser especialmente importante para optimizar el manejo y el tratamiento pudiendo prevenir la aparición de la recidiva precoz. El período de mayor riesgo de recidiva se concentra en las primeras semanas. Sin embargo no está establecido si el valor pronóstico a largo plazo de la recidiva precoz, difiere del asociado a la recidiva que ocurre más tardíamente. Distintos estudios han constatado que la monitorización hemodinámica puede ser de gran utilidad en el tratamiento para la prevención de la recidiva ya que permite estratificar el riesgo de los pacientes que han sufrido un episodio de hemorragia varicosa. Alcanzar una adecuada respuesta hemodinámica definida como la disminución del GPSH por debajo de 12 mmHg o un descenso superior al 20% del valor basal, confiere una protección casi total del riesgo de hemorragia y de otras complicaciones de la HTP. La identificación de los pacientes no respondedores y por tanto con alto riesgo de recidiva y mortalidad sería de especial importancia, ya que permitiría aplicar selectivamente un tratamiento de rescate de forma precoz. Sin embargo no todos los pacientes sin una adecuada respuesta hemodinámica presentarán una recidiva hemorrágica durante el seguimiento. A día de hoy se desconoce cuales son los factores asociados a una evolución desfavorable en los no respondedores así como cual es el tratamiento de rescate más adecuado una vez constatada la no respuesta. Los objetivos fundamentales de tesis fueron: 1. Evaluar los resultados a largo plazo con los tratamientos de primera primera línea para la prevención de la recidiva hemorrágica en los supervivientes a una hemorragia varicosa. 2. Analizar los factores pronósticos de riesgo de recidiva hemorrágica relacionada con la HTP y de mortalidad en estos pacientes. 3. Evaluar el impacto de la recidiva precoz y si es distinto del asociado a la recidiva que ocurre más tardíamente. 4. Valorar la utilidad de la monitorización hemodinámica en el tratamiento de la hemorragia por varices. 5. Analizar los parámetros indicativos de riesgo de recidiva en los pacientes no respondedores. Para ello se diseñaron 3 protocolos Protocolo A Evolución a largo plazo en los pacientes en tratamiento profiláctico de primera línea para la prevención de la recidiva hemorrágica. Análisis de los factores pronósticos de riesgo de recidiva hemorrágica por hipertensión portal. Protocolo B Impacto de la recidiva precoz y otros parámetros sobre el pronóstico a largo plazo. Análisis de los factores pronóstico de mortalidad de los pacientes supervivientes a una hemorragia varicosa y en tratamiento de primera elección para la prevención de la recidiva hemorrágica. Protocolo C Valor de la monitorización hemodinámica. Análisis de los parámetros indicativos de riesgo de recidiva en los pacientes no respondedores. Los distintos protocolos se elaboraron mediante los siguientes materiales y métodos: Desde el período comprendido entre agosto de 1991 y junio de 2007, 3280 pacientes fueron ingresados en la Unidad de Sangrantes de nuestro hospital a causa de una hemorragia digestiva alta, diagnosticada por la presencia de hematemesis y/o melena y confirmada por uno de los médicos de la plantilla de dicha unidad. En todos los pacientes se realizó una gastroscopia urgente, durante las primeras 4 horas del ingreso hospitalario. De todos ellos, en 600 con cirrosis hepática, el estudio endoscópico evidenció una HDA por varices y fueron consecutivamente considerados para la inclusión en el estudio. Un total de 175 pacientes fueron excluidos del estudio debido a la presencia de al menos uno de los siguientes criterios de exclusión: edad inferior a 18 años, insuficiencia hepática muy avanzada con > 12 puntos en la clasificación de Child-Pugh, enfermedades asociadas con una esperanza de vida inferior a 6 meses, hepatocarcinoma avanzado, fracaso del tratamiento médico en el control de la hemorragia aguda, negativa del paciente para la participación en el estudio, tratamiento combinado previo con BBNS ± MNI, tratamiento endoscópico previo en los últimos tres meses, tratamiento de la HTP con procedimientos derivativos (shunt quirúrgico, TIPS) o HTP de origen no cirrótico. En todos los pacientes incluidos en el estudio, el episodio agudo de hemorragia fue tratado de igual forma en la Unidad especializada de sangrantes-semicríticos del Hospital de Sant Pau. Una vez superado el episodio agudo se inició el tratamiento crónico para la prevención de la recidiva con fármacos (BBNS ± MNI BBNS), tratamiento endoscópico (LEV) o la combinación de fármacos y LEV. Los pacientes que no fueron tratados con ninguna de las estrategias anteriormente mencionadas no fueron considerados para la inclusión en el presente trabajo. Todos los pacientes fueron seguidos de forma prospectiva mediante evaluaciones clínicas y analíticas al mes del alta hospitalaria, a los tres meses y posteriormente cada 4 meses. En cada visita de seguimiento además de una completa anamnesis y exploración física, se realizó analítica (bioquímica, hemograma y coagulación), ecografía abdominal y registro de tensión arterial y frecuencia cardíaca. Los principales resultados analizados para el estudio fueron, la recidiva hemorrágica, las complicaciones atribuidas al tratamiento y la supervivencia. Se practicó estudio hemodinámico en condiciones basales, antes del inicio del tratamiento electivo y se repitió un segundo estudio de control al primer mes del inicio del tratamietnto profiláctico. En los primeros 55 pacientes incluidos, el estudio hemodinámico se realizó entre el segundo y tercer mes. En un subgrupo de pacientes se realizó un tercer estudio hemodinámico entre el 12º-18º mes de la hemorragia índice para evaluar si la repuesta hemodinámica diagnosticada en un primer estudio de control se mantiene durante un seguimiento más prolongado. La presión portal se expresó según el GPSH, es decir, la diferencia entre las presiones enclavada y libre. La posición de enclavamiento del catéter se confirmó por la ausencia de reflujo al inyectar 2-4 ml de contraste El análisis estadístico se realizó de la siguiente forma: Las variables cuantitativas se expresaron mediante la media o mediana +/- su desviación estándar y las variables cualitativas mediante número absoluto y proporciones. Para el análisis de los datos cualitativos se utilizó la prueba de Chi cuadrado con la corrección de Yates y la prueba de Fisher cuando se requirió. El análisis de las variables cuantitativas se realizó mediante la prueba t de Student. Las comparaciones entre los grupos se realizaron mediante la prueba t de Sudent para variables independientes con la corrección de Bonferroni y para las variables no paramétircas la prueba de Mann-Whitney. En los casos apropiados también se calcularon la diferencia o la razón de probabilidad con los intervalos de confianza al 95% . Las probabilidades actuariales se calcularon según el método de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba de Log-Rank. Los pacientes se censuraron cuando ocurrió el evento analizado (recidiva o fallecimiento) o en el momento de la última visita de control. Los pacientes perdidos durante el seguimiento también se censuraron en el momento de la última visita de control. Los análisis multiviariados incluidos en los distintos protocolos se analizaron mediante el modelo proporcional de Cox para identificar los subgrupos de variables con capacidad pronóstica independiente de recidiva hemorrágica, mortalidad y para definir subgrupo de riesgo dentro de los pacientes no respondedores(356). No se incluyó en el análisis más de una variable por cada 1-5 eventos analizados. Los resultados obtenidos con el análisis de Cox se reportaron mediante la razón de probabilidad (Hazard Ratio, HR) con su intervalo de confianza y su respectivo nivel de significación. El nivel de significación se estableció con un valor de P < 0.05. Para todos los análisis estadísticos se utilizó el programa informático SPSS 15. El valor pronostico de la recidiva precoz sobre la mortalidad y los factores de riesgo de recidiva en los pacientes no respondedores se evaluaron mediante el análisis CART, un modelo pronóstico de probabilidad no paramétrica, basado en árboles de decisión (classification and regression trees, CART). De esta forma se obtuvo un modelo de gráfico de estratificación del riesgo en función de las distintas variables incluidas. Los resultados de la tesis se pueden resumir en los siguientes puntos: ¿ En pacientes que reciben alguno de los tratamientos de primera línea en la actualidad para profilaxis secundaria, el riesgo de recidiva hemorrágica se concentra en las primeras semanas. Alcanza el 18% al segundo mes, el 23% a 6 meses y el 27% al año. Posteriormente se sitúa entorno al 5% anual, siendo inferior al observado en profilaxis primaria. Por tanto, el período de mayor riesgo se sitúa en los dos primeros meses tras la hemorragia índice (recidiva precoz, RP), ya que 80 de las recidivas (54%) episodios ocurrieron en las primeras 6 semanas. ¿ La probabilidad de presentar una nueva recidiva (más allá de las 6 semanas) fue mayor en pacientes con RP respecto a los que no tuvieron RP (43% vs 24%, P< 0.001). ¿ El riesgo de recidiva se relaciona con el tratamiento recibido. En está serie, la LEV en monoterapia se asoció con una probabilidad significativamente superior de recidiva a la observada con BBNS y MNIS (25% vs 8% y 37% vs 16% a 1 y 3 años, P= 0.001) y con la asociación de fármacos y LEV (25% vs 17% y 21% vs 37% a 1 y 3 años, P < 0.001). Las diferencias entre tratamiento combinado con LEV y fármacos y tratamiento farmacológico con BBNS+MNI no alcanzaron la significación. ¿ Los pacientes que recibieron tratamiento crónico para la prevención de la recidiva con LEV en monoterapia presentaron una tasa superior de RP respecto a los tratados con fármacos o tratamiento combinado con LEV y fármacos. ¿ El grado de insuficiencia hepática también se relacionó con la aparición de recidiva. El porcentaje de pacientes pertenecientes a la clase C de Child-Pugh que recidivaron durante el seguimiento fue significativamente superior al de los pacientes pertenecientes a la clase B (46% vs 31%, P= 0.002) y clase A (46% vs 36% P= 0.017) ¿ La falta de respuesta hemodinámica, el fracaso en el control de la hemorragia aguda y la clase B/C de Child-Pugh a los 3 meses del seguimiento fueron factores con valor pronóstico independiente de recidiva hemorrágica. ¿ Durante el seguimiento se constataron 213 muertes, lo que supone el 50% de los pacientes incluidos. Al igual que ocurre con la recidiva el riesgo de mortalidad fue mayor en los primeros meses. A los 6 meses fue del 15% y alcanzó el 21% al primer año de seguimiento, a los 2 años dicho riesgo fue del 30% y a los 3 años del 38%. En el 2º y 3er año aumentó alrededor de un 10% anual. En el 4 y 5 el aumento fue de alrededor de un 5 % anual, a partir del 6º año el incremento del riesgo fue inferior al 5%. ¿ El análisis multivariado identificó como factores con valor pronóstico independiente de mortalidad, una mayor edad, el fracaso en el control de la hemorragia aguda, un mayor gradiente de presión portal y un grado más avanzado de insuficiencia hepática. ¿ La mortalidad durante el seguimiento se relacionó también con la presencia de RP. La probabilidad de supervivencia a largo plazo de los pacientes con RP fue significativamente inferior a la de aquellos en los que la recidiva ocurrió después de las primeras 6 semanas (51% vs 70%, P <0.001). ¿ La RP mostró capacidad pronóstica independiente de mortalidad durante el primer año de seguimiento al igual que el GPSH al seguimiento y la clase de Child-Pugh al 1er-3 er mes. ¿ Los pacientes con una puntuación de Child-Pugh basal superior a 7 puntos presentaron una supervivencia significativamente inferior a la de los pacientes con una puntuación ¿ 7 puntos (6% vs 17% y 7% vs 13% a 1 y 3 años, P< 0.001). ¿ Una puntuación de Child-Pugh al 2º-3er mes seguimiento > 7 puntos también se relacionó con una mayor mortalidad que una puntuación ¿ 7 puntos (10% vs 4% y 31% vs 9% a 1 y 3 años, P< 0.001). ¿ Las curvas de probabilidad actuarial de supervivencia muestran una mayor capacidad discriminativa con el Child-Pugh 2º-3er mes seguimiento que con el basal. ¿ Los pacientes con RP tuvieron respecto a aquellos que no la presentaron un mayor riesgo de presentar una nueva recidiva y una mayor mortalidad. ¿ Tanto el fracaso en el control de la hemorragia índice, como la ausencia de respuesta hemodinámica y la dosis recibida de BBNS tiene valor pronóstico independiente de RP en el análisis multivariado. ¿ Probabilidad de permanecer libre de recidiva fue superior en los pacientes que alcanzaron una adecuada respuesta hemodinámica en comparación con los que no la alcanzaron, a corto y largo plazo (12% vs 8%, 19% vs 10% y 30% vs 15% a 1, 3 y 5 años, P< 0.001). ¿ La supervivencia global de los pacientes los respondedores hemodinámicos tanto a corto como a largo plazo es significativamente superior que la de los no respondedores (23% vs 47% P< 0.001). ¿ A pesar de que el riesgo de recidiva es significativamente superior en los pacientes no respondedores, el riesgo no es uniforme en este subgrupo debido a la limitada especificidad de la respuesta hemodinámica. Un 55% de los pacientes no respondedores no presentaron recidiva. ¿ Las variables con capacidad pronóstica independiente de recidiva entre los no respondedores, fueron el fracaso en el control de la hemorragia aguda, la clase de Child-Pugh al 2º-3er mes y un descenso en el GPSH inferior al 10% respecto al basal.