Modelos clínico-dosimétricos predictivos del control bioquímico del cáncer de próstata órgano-confinado tratado mediante implantes radiactivos permanentes

Resum

La braquiterapia permanente con semillas radiactivas es una técnica aplicada desde los inicios del siglo XX, y que ha conocido un renacimiento durante la década de 1980. Numerosos estudios han mostrado una relación entre algunos parámetros dosimétricos y los resultados clínicos. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DE ESTA TESIS: La combinación de factores clínicos y dosimétricos permite la elaboración de modelos predictivos del control bioquímico del cáncer de próstata órgano-confinado tratado con implante permanente de semillas radiactivas. Esta hipótesis se articuló en los siguientes objetivos: 1. Estudiar la influencia de la modalidad de imagen utilizada en los resultados de la dosimetría post-implante. 2. Estudiar la influencia del edema postoperatorio en los resultados de la dosimetría post-implante. Caracterizar la dinámica temporal del edema. 3. Relacionar los resultados de la dosimetría post-implante con la supervivencia libre de recidiva bioquímica. 4. Construir una curva de dosis-respuesta a partir de los resultados dosimétricos obtenidos y de los datos de control bioquímico de la enfermedad. 5. Desarrollar una metodología para la elaboración de modelos predictivos clínico-dosimétricos. PACIENTES, MATERIAL Y MÉTODOS: Se emplearon 3 series de pacientes: la serie 1 constituye el cuerpo de datos sobre los que se ha realizado la inferencia estadística y la construcción de los modelos clínico-dosimétricos predictivos. La serie 2 se construyó para analizar el efecto de la modalidad de imagen sobre los resultados dosimétricos. Para ello se incluyeron 23 pacientes tratados consecutivamente indistintamente con 125I y 103Pd. El protocolo de dosimetría post-implante incluía la realización de una TC post-implante y una RMN. Posteriormente se realizó una fusión de imágenes. Para cada paciente se realizó un estudio dosimétrico sobre las imágenes procedentes de TC y otro sobre las imágenes procedentes de fusión TC-RMN, y se compararon entre si. La serie 3 se construyó para estudiar el edema e intentar caracterizarlo y elaborar un modelo predictivo se decidió iniciar un estudio de TC seriados para estudiar el efecto del edema en la dosimetría post-implante. De los datos derivados de este estudio se derivó un modelo predictivo de la dosimetría del día 50 a partir de los datos de la dosimetría del día 0 y se evaluará su utilidad práctica en el análisis de la supervivencia. Plataforma de análisis de datos: para la elaboración de nuestra tesis hemos creado una plataforma de análisis de datos multi-propósito, reutilizable y escalable a partir de un conjunto de aplicaciones informáticas registradas y con licencia de utilización. Dicha plataforma tiene dos características principales: primero, es independiente de los datos que se quieran analizar (cáncer de próstata, o mama o cualquier otra localización). Esto permite su aplicación en multitud de estudios distintos dentro de nuestros servicios asistenciales. Permite simulación de alto nivel sobre datos clínicos reales actualizados en tiempo real. Por otra parte, una plataforma de este tipo demuestra que se puede obtener un grado de autonomía importante en el análisis de datos clínicos que permite un ciclo de producción científica (recogida de datos análisis generación de hipótesis publicación - recogida de datos) más corto y compacto. Por todo ello nuestra plataforma de análisis de datos es un producto sobre el cual estamos trabajando para dotarlo de autonomía más allá de los límites temporales impuestos por este trabajo. RESULTADOS Y CONCLUSIONES: La supervivencia libre de recidiva bioquímica de nuestra serie es comparable a los resultados publicados por otros autores. El grupo de bajo riesgo presentó una supervivencia libre de recidiva bioquímica del 86.95% a los 5 años. Para el grupo de riesgo intermedio fue del 68.17%. El valor predictivo de los parámetros dosimétricos D90 y V100 considerados aisladamente es controvertido. En nuestros datos sólo hemos encontrado significación en el análisis multivariante para D90_0 para el grupo de riesgo intermedio. A partir de los datos del edema post-operatorio y del valor calculado para el periodo de semidesintegración del edema ha partir de la serie 3, se ha calculado un nuevo parámetro dosimétrico, no descrito en la bibliografía que hemos revisado y que hemos denominado D100_corr, que reduce dos variables (D100_0 y el valor del edema post-operatorio) en una sola. El valor de D100_corr ha mostrado influencia sobre la supervivencia libre de enfermedad, manteniendo significación en el análisis multivariante. Se construyó una serie de curvas de dosis-respuesta para los pacientes de la serie 1. La curva construida con D90 y 5 segmentos de dosis se conportó igual que la curva de referencia de la literatura. La curva construía usando D100 retuvo significación estadíatica únicamente para el grupo de riesgo intermedio, mientras que la curva construida con D100_corr fue significativa para el grupo general y para el grupo de riesgo intermedio. Fue posible construir modelos que incorporaran variables clínicas y dosimétricas para predecir la probabilidad de control bioquímico de la enfermedad, para el grupo general y para cada uno de los grupos de riesgo en la serie 1. Tanto el modelo de regresión logística como el de partición y el de red neuronal mostraron un comportamiento notable, con valores de ROC de 0.95, 0.85 y 0.84. Dichos modelos fueron sometidos a validación interna y se comportaron como excelentes clasificadores, como lo demuestra el análisis de la supervivencia. Sin embargo, por carecer de un método de validación externa, no podemos aplicarlos fuera del contexto donde fueron calculados. " SUMMARY: "CLINICAL-DOSIMETRICAL MODELS PREDICTIVE FOR BIOCHEMICAL CONTROL IN ORGAN-CONFINED PROSTATE CANCER TREATED WITH PERMANENT SEED IMPLANTATION" Permanent seed implantation is beeing used since the beginning of XX century. Since the 80s it knew a reborn and is now widely used. Some studies shown relationship between dosimetry and clinical outcome. HYPOTHESES AND OBJECTIVES: Combination of clinical and dosimetrical factors permits the elaboration of predictive models for biochemical control in organ-confined prostate cancer treated with seed implantation. This hypotheses is articulated in the following objectives. 1. To study the impact of image modality on the dosimetrical results. 2. To study the effect of post-operative edema on the dosimetrical results and to characterize the temporal evolution of edema. 3. To relate dosimetrical results with biochemical relapse free survival. 4. To create a Dose-Response curve from dosimetrical results and biochemical control. 5. To develop a method to create predictive models. PATIENTS, MATERIAL AND METHODS: We used three series of patients: Serie 1 is the main series. Statistical inference, survival análisis and modelling were done using this series. Series number 2 was used to evaluate image modality on dosimetrical results. Series number 3 was used to study edema and to characterize it. Data análisis platform: we have created a platform for data análisis, multi-purpose, scalable and reusable, using licensed software. RESULTS AND CONCLUSIONS: Biochemical relapse free survival is comparable to other series. For the low risk group, 5 year survival was 86.95%. For intermediate risk group, 68.17%. Predictive value of D90 and V100 is controversial. We found statistically significant value for D90 in the intermediate risk group. We develop a new dosimerical parameter from the value of edema and the shemi-resolution value calculated form series 3. This parameter correlates with biochemical relapse free survival. Dose-response curves were created. The one created using D90 was similar to that reported in the literature. We have created predictive models for biochemical relapse. Both logistic regresión, artificial neural networks and recursive partitioning had good fitting exhibiting ROC values of 0.95, 0.85 y 0.84. Internal validation was done showing good classification skills. External validation is hended to apply tose models in the clinical setting. "