Mecanismos fisiopatológicos del crecimiento de la hemorragia intracerebralestudio de marcadores biológicos de daño endotelial y de inflamación

Resumen

INTRODUCCIÓN: El crecimiento de la hemorragia intracerebral (CHIC) ocurre en el 38% de los pacientes durante las primeras 24 horas y se ha relacionado con un peor pronóstico. Se ha sugerido que el CHIC se produciría en el área perihematoma, en relación con múltiples mecanismos, entre los que se han implicado el efecto mecánico producido por el propio hematoma que induciría a la isquemia, la liberación de sustancias procedentes del coágulo, la expresión de metaloproteasas que degradan los componentes de la lámina basal y la activación de la cascada inflamatoria. HIPÓTESIS DE TRABAJO: Nuestra hipótesis de trabajo se basa en que el crecimiento precoz de la hemorragia intracerebral (CPHIC) se debe a la ruptura de la lámina basal por la acción de metaloproteasas y mediadores de inflamación, lo que conduciría a la expresión de marcadores de daño endotelial e inflamación en plasma. OBJETIVOS: El objetivo primario de nuestro estudio fue investigar si los marcadores de daño endotelial (fibronectina celular (C-FN) y metaloproteasa-9 (MMP-9)) y los mediadores de inflamación (IL-6 y TNF-alfa) se relacionan con el CPHIC y el objetivo secundario analizar si el CPHIC se relaciona con el deterioro neurológico precoz y la situación funcional de los pacientes a los 3 meses. MATERIAL Y MÉTODOS: Se incluyeron 183 pacientes consecutivos en un estudio multicéntrico, diagnosticados de HIC espontánea supratentorial mediante TC craneal y evaluados dentro de las primeras 12 horas desde el inicio de los síntomas. Se realizó una evaluación neurológica a su llegada a urgencias, a las 48 horas y a los 3 meses, incluyendo la escala canadiense (EC). Se definió el deterioro neurológico precoz como el descenso en un punto o más en la EC entre la exploración a las 48 horas y la basal. A los 3 meses se valoró la dependencia mediante la escala de Rankin modificada (ERm) y la mortalidad. Se practicó una TC craneal al ingreso y a las 48 horas. Se definió el crecimiento de la HIC como el incremento >33% respecto al volumen inicial para las HIC de < 20 cc en la exploración basal y el incremento>10% para las HIC = 20 cc. RESULTADOS: Se observó CPHIC en el 29.5% de los pacientes. El análisis bivariado detectó niveles de leucocitos y fibrinógeno al ingreso significativamente superiores en el grupo de pacientes con CPHIC (n=129) respecto al grupo sin CPHIC (n=54), así como niveles inferiores de plaquetas y menor porcentaje de invasión ventricular en el primer grupo. Las concentraciones plasmáticas al ingreso de IL-6, TNF-alfa, MMp-9 y C-FN fueron significativamente superiores en los pacientes que presentaron CPHIC. Se observó una correlación positiva entre los niveles de C-FN y MMP-9 al ingreso y el porcentaje de crecimiento del hematoma (r=0.77 y r=0.64, respectivamente; p<0.0001). Esta correlación, aunque menor, también se observó entre los niveles plasmáticos al ingreso de TNF-alfa e IL-6 y el porcentaje de crecimiento del hematoma. El análisis de regresión logística identificó como variables con capacidad predictiva independiente sobre el crecimiento del hematoma los niveles de C-FN al ingreso > 5.9 mg/ml (OR 81; IC95% 20-325; p<0.001), de IL-6 al ingreso >24.4 pg/ml (OR 18; IC95% 2.5-137; p=0.004) y los niveles de fibrinógeno al ingreso (OR 1; IC95% 1-1,01; p=0.04). Se observó deterioro neurológico precoz en el 44.4% de los pacientes con CPHIC y en el 13.2% de los pacientes sin CPHIC (p<0.0001). La mortalidad a los 3 meses fue del 37% en el primer grupo respecto al 11.6% en el segundo (p<0.0001) y la dependencia (ERm>2) del 75.5% y 54.5%, respectivamente (p<0.05). El CPHIC se asoció a un incremento en el riesgo independiente de deterioro neurológico precoz (OR 3.7; IC95% 1.1-12.4), mortalidad (OR 5.2; IC95% 1.9-14.2) y dependencia a los 3 meses (OR 3.7; IC95% 1.0-13.2) tras ajustar por las variables significativas en el análisis bivariado. CONCLUSIONES: El CPHIC se produce en el 29.5% de los pacientes en las primeras 48 horas. Los pacientes con CPHIC presentaban niveles plasmáticos al ingreso de fibrinógeno, leucocitos, IL-6, TNF-alfa, MMP-9 y C-FN significativamente más elevados y niveles más bajos de plaquetas y menor porcentaje de invasión intraventricular. Los factores predictivos independientes de CPHIC fueron los niveles de C-FN, IL-6 y fibrinógeno al ingreso. El CPHIC se relacionó con un incremento en el riesgo de deterioro neurológico precoz y morbimortalidad a los 3 meses. Estos datos apoyan la participación de la ruptura de la lámina basal y de la inflamación en los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en el crecimiento del hematoma cerebral. INTRODUCTION: Hematoma growth (HG) has been reported in the 38% of patients during the first 24 hours and has been associated to poor outcome. HG has been related to several mechanisms that occurred in the area perihematoma, such as a mechanic effect that lead to ischemia, the release of clot-derived proteins, metalloprotease expression and inflammatory-cascade activation. HYPOTHESIS: We hypothesize that early hematoma growth (EHG) is a consequence of the rupture of basal lamina due to the action of metalloproteases and inflammatory mediators, that lead a plasma overexpression of vascular injury and inflammatory markers. OBJECTIVE: Our primary objective was to investigate if vascular injury markers (cellular fibronectin (C-FN) and metalloprotease-9 (MMP-9)) and inflammatory markers (IL-6 and TNF-a) are associated to the EHG. The secondary objective was to analyze if the EHG is related to early neurological deterioration and functional situation of patients at 3 months. SUBJECTS AND METHODS: We included 183 consecutive patients with a spontaneous HIC diagnosed by cranial CT and evaluated during the first 12 hours from symptoms onset in a multicentre study. Neurological evaluation including the Canadian Stroke Scale (CSS) was performed at admission, at 48 hours and 3 months. Early neurological deterioration was diagnosed when the CSS score decreased 1 or more points between admission and 48 hours. At 3 months we evaluated dependency by the modified Rankin Scale (mRS) and mortality. A cranial CT was performed at admission and at 48 hours. EHG was defined as an increase in the volume of ICH of > 33% on the 48-hours CT scan compared with the baseline CT scan in ICH < 20 cc and of > 10% in the case of ICH = 20 cc. RESULTS: EHG occurred in the 29.5% of patients. Bivariate analysis identified that patients with EHG (n=54) had higher leukocyte count, and plasma fibrinogen levels at admission, and lower platelet count and intraventricular bleeding than non EHG patients (n=129). Plasma concentrations of IL-6, TNF-_, MMP-9, and C-Fn were significantly higher in patients with subsequent EHG. A highly significant correlation was found between plasma C-Fn and MMP-9 levels on admission and the percentage of ICH growth (r=0.77 and r=0.64, respectively; both p<0.001). Also, a significant moderate correlation was found between baseline TNF-_ and IL-6 levels and the percentage of ICH growth. C-FN levels on admission > 5.9 mg/ml (OR 81; IC95% 20-325; p<0.001), IL-6 levels on admission >24.4 pg/ml (OR 18; IC95% 2.5-137; p=0.004) and fibrinogen levels on admission were independently associated with EHG in the logistic regression analysis. Early neurological deterioration was observed in the 44% of patients with EHG and in the 13.2% of non EHG patients (p<0.0001). At 3 months, mortality was recorded in the 37% and 11.6%, respectively (p<0.0001) and dependency (mRS>2) in the 75.5% and 54.5% (p<0.05). EHG was significantly associated with an increased risk of early neurological deterioration (OR, 3.7; 95%CI, 1.1-12.4), mortality (OR, 5.2; 95%CI, 1.9-14.2), and poor functional outcome at 3 months (OR, 3.7; 95%CI, 1.0-13.2) after adjustment for potential confounders in the bivariate analysis. CONCLUSIONS: EHG occurred in the 29.5% of patients during the first 48 hours. Patients with EHG had higher leukocyte count, and plasma fibrinogen levels at admission, and lower platelet count and intraventricular bleeding than non EHG patients. Plasma C-FN, IL-6 and fibrinogen levels on admission were independent predictive factors of EHG. EHG increased the risk of early neurological deterioration and mortality and dependency at 3 months. These findings support the implication of basal lamina rupture and inflammatory-cascade in the pathogenesis of EHG.