Diseño y síntesis de una quimioteca de sistemas 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona no sustituidos en C4 como inhibidores potenciales de tirosina quinasas

Resumen

Les Tirosina Cinases (TKs) són un grup de Proteïna Cinases claus en la senyalització cel·lular. Aquestes Cinases estan implicades, entre d'altres, en processos de creixement tumoral, fet que fa que la recerca d'inhibidors de TKs sigui una àrea d'investigació molt important en química mèdica.En aquest context es desenvolupa el present treball en el qual es pretenen sintetitzar inhibidors potencials de Tirosina Cinases amb estructura 4-hidrogenpirido[2,3-d]pirimidínica. Molècules amb aquesta estructura han presentat elevada activitat com inhibidors de TKs pel que en primer lloc s'aborda la síntesis de la 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)-8-metil-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. Aquest compost és anàleg a una de les estructures piridopirimidíniques que ha presentat millors resultats d'activitat inhibidora de TKs. D'altra banda, es desenvolupa un nou procediment per a l'obtenció de sistemes 5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínics 4-hidrogen substituïts basat en una addició de Michael inusual. S'utilitza com metilè actiu el 3,3-dimetoxipropionitril, no utilitzat prèviament en addicions d'aquest tipus. L'esmenta't nitril, per addició sobre un acrilat de metil 2-aril substituït rendeix èsters 4-cianopentanoics o 4-cianopentenoics en funció de la temperatura de reacció. La posterior reacció d'aquests adductes de Michael amb guanidines desemboca en els sistemes 6 aril-5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínics 4-hidrogen substituïts desitjats. Aprofitant l'experiència obtinguda amb el 3,3-dimetoxipropionitril es desenvolupa un procediment d'obtenció de pentanodioats substituïts per addició de Michael de 3,3 dimetoxipropionat de metil sobre èsters -insaturats. La posterior reacció d'aquests pentanodioats amb guanidina rendeix 3-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-pirimidin-5-il)propanoats de metil que poden ser considerats com anàlegs de cadena oberta dels sistemes pirido[2,3-d]pirimídinics.