Caquexia asociada al canceruso terapeutico del formoterol y implicaciones de los ppars

Resumen

La caquexia asociada al cáncer es un síndrome que se caracteriza principalmente por tres aspectos: una importante y progresiva pérdida de peso corporal, una reducción de la ingesta de alimentos y una inflamación sistémica. La pérdida de peso está causada, en gran parte, por el desgaste que sufre la masa muscular, provocado principalmente por una aumento de la degradación proteica. Nuestro grupo ha dedicado numerosos esfuerzos a intentar frenar este desgaste muscular asociado a la caquexia cancerosa. En este aspecto, unos de los posibles agentes antiproteolíticos estudiados en esta tesis fue un agonista del receptor beta adrenérgico: el formoterol. Los agonistas de este receptor presentan capacidades hipertróficas musculares y es por esta razón por la que presentan un gran potencial terapéutico en situaciones patológicas y fisiológicas que comportan hipercatabolismo proteico. El formoterol es un agonista potente y selectivo, que presenta ventajas frente a otros fármacos del mismo tipo(larga duración de la acción). En todas las situaciones de caquexia asociada a cáncer experimental analizadas, se comprobó que el formoterol es un buen candidato a agente terapéutico contra el desgaste muscular presente durante este síndrome. Un aspecto poco estudiado de la degradación proteica que se presenta en el músculo de un animal caquéctico, es la señalización intracelular y la implicación de diferentes factores de transcripción. El presente trabajo contribuye el conocimiento del papel que presentan los PPARs en el músculo de animales con caquexia experimental. Estos factores de transcripción son factores claves en el control de homeostasis glucídica y lipídica y también en el control de la adaptación al ambiente nutricional que prevalece en cada momento. La expresión de PPAR delta sufrió una regulación positiva en los músculos de los animales caquécticos. Asimismo, la expresión y los niveles proteicos de algunas proteínas reguladas por estos factores de transcripción, relacionadas con metabolismo lipídico y cambio de fenotipo muscular, denotando una adaptación al ambiente nutricional prevalente. El tratamiento con formoterol provocó tanto una normalización de los niveles de los PPARs como de los niveles de los genes relacionados con el metabolismo lipídico. Además, el uso de una células transfectadas establemente con PPARdelta y con el dominante negativo de este factor permitió deducir el posible papel de PPARdelta como protector frente a la proteólisis inducida por hipertemia puntual. Igualmente, PPARdelta parece mediar, al menos parcialmente, el control que la IL15, citoquina anabólica a nivel muscular, ejerce sobre el metabolismo proteico y lipídico en estas células musculares. La IL15 es una citoquina que, además de promover la hipertrófica muscular, se ha descrito como movilizador lipídico. Aunque se conocían sus efectos sobre el tejido adiposos (efecto antilipogénico entre otros), se desconocían los efectos de la IL15 sobre el tejido adiposo marrón. En la presente tesis se estudiaron las consecuencias en el tejido adiposo marrón de un tratamiento con IL15. Así, de este estudio se dedujo que la IL15 puede controlar la homeostasis energética regulando la termogénesis y la oxidación lipídica en el TAM. Esta regulación podría ser en parte mediada por PPARalfa y PPARdelta, que actuarían provocando un aumento de las proteínas desacopladotas UCP1 y UCP3, y también sobre genes implicados en el transporte, la activación y la oxidación de los ácidos grasos. Por otra parte, el estudio del tratamiento con IL15 a nivel celular en un modelo de células preadipocitárias permitió esclarecer, al menos parcialmente, las vía/s de señalización intracelular utilizada por esta citoquina en el adiposito. La IL15 ejerce una regulación sobre diferentes procesos celulares, que incluyen la proliferación, la diferenciación, la lipogénesis y la apoptosis y la apoptosis en la línea celular preadipocitária 3T3-L1. En resumen, los resultados presentados en esta tesis contribuyen al establecimiento de nuevas aproximaciones terapéuticas contra patológicas o estados no patológicos que impliquen hipercatabolismo proteico. Además, estos estudios también aportan información sobre el papel que ejercen los PPARs en la caquexia asociada al cáncer. Por otra parte, parte de los trabajos presentados en esta tesis clarifican el papel del factor anabólico a nivel muscular IL15 en el tejido adiposo en el TAB como el TAM. En conjunto, la IL15 parece ejercer el control de la homeostasis energética a través de sus efectos sobre el órgano adiposo, regulando numerosos procesos tanto bioquímicas como celulares.