Papel de los inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima a reductasa (estatinas) en líneas celulares de osteosarcoma. Estudio in vitro

Resumen

Las estatinas son conocidas, principalmente, por su capacidad para inhibir la enzima HMG-CoA reductasa y reducir la síntesis de colesterol. Sin embargo, sus efectos se extienden más allá de su actividad hipolipemiante. Algunos de sus efectos "pleiotrópicos" actúan sobre la pared vascular mejorando la función endotelial, reduciendo la respuesta inflamatoria e interfiriendo con vías de señalización relacionadas con la oncogénesis. En este trabajo hemos explorado los efectos de las estatinas sobre el osteosarcoma, un tumor óseo primario y maligno relativamente frecuente en la población joven. Este tumor constituye hoy en día un desafío terapéutico debido, en parte, al desarrollo de resistencia al tratamiento quimioterápico actual. Datos recientes apuntan a que las estatinas podrían formar parte del tratamiento de éste y otros tumores. Con el propósito de aportar nuevos datos sobre el mecanismo de acción de las estatinas que apoyen su posible utilidad terapéutica contra el cáncer, hemos estudiado sus efectos sobre líneas celulares de osteosarcoma de rata y humana. Algunas de sus actividades se analizaron en células no malignas (fibroblastos y osteoblastos primarios). Hemos analizado los efectos de las estatinas sobre: 1) viabilidad celular, 2) distribución del ciclo celular, 3) apoptosis, 4) GTPasas Rho, 5) proteínas, como Bcl-2, relacionadas con la apoptosis y 6) actividad transcripcional mediada por STAT. Los resultados del presente estudio demuestran que la simvastatina inhibe la viabilidad de células de osteosarcoma y que estas células muestran una mayor sensibilidad a los efectos del fármaco que las células primarias. Este efecto, dosis- y tiempo-dependiente, se asocia con una parada del ciclo celular en las fases G0-G1 y G2-M y con cambios en los niveles de Ciclina A, p27Kip1 y p53. La simvastatina inducía apoptosis, dosis- y tiempo-dependiente, en células de osteosarcoma que estaba asociada con cambios en los niveles de las proteínas Bcl-2 y Caspasa-3. Los lípidos isoprenoides FPP y GGPP prevenían diferencialmente la detención del ciclo celular y la apoptosis inducidas por simvastatina. Ambos efectos de la simvastatina eran mimetizados por los inhibidores de la prenil transferasa. Un mecanismo de acción clave de la simvastatina es la inhibición de la isoprenilación de GTPasas Rho, las cuales resultan esenciales para la proliferación y supervivencia de las células de osteosarcoma. Tanto la parada del ciclo celular, como la apoptosis y la inhibición de GTPasas RhoA estaban asociadas con la inhibición de la geranilgeranilación proteica. Finalmente, se demostró que la apoptosis inducida por simvastatina se asociaba con cambios en los niveles de expresión y fosforilación de algunos efectores intracelulares de las proteínas Rho como p38, STAT1 y Bcl-2. Estos resultados aportan nuevas bases moleculares para explorar la utilidad de las estatinas como parte del arsenal terapéutico utilizado en el tratamiento del osteosarcoma.