Asociación de ibuprofeno a nanoesferas de poliésteres para administración ocular

Resumen

Se ha asociado un agente antiinflamatorio no esteroideo, ibuprofeno, a poliésteres biodegradables (poli-¿-caprolactona y copolímeros de poliláctico-glicólico 75:25), en forma de nanoesferas por el procedimiento de deposición interfacial. Se ha desarrolllado y validado una técnica espectrofluorimétrica para la determinación del contenido de fármaco en el sistema. La optimización de los sistemas de IBU-PCL por diseño factorial central permitió obtener formulaciones con un contenido de IBU (1,1 mg/mL) y una morfometría idónea para administración ocular. La determinación de la composición eutéctica, mediante el diagrama de fases, puso de relieve la solubilidad máxima del fármaco en el polímero, sin formación de nanocristales. La optimización de los sistemas de PLGA por diseño factorial central permitió obtener formulaciones con un contenido de IBU (1,3 mg/mL) superior a las de PCL con una morfometría adecuada para administración ocular. El tensioactivo no iónico utilizado en la elaboración de las nanoesferas de poliésteres contribuye al mantenimiento de la estabilidad de los sistemas, obteniéndose la máxima eficiencia de asociación del fármaco al polímero (87,9 y 97,1 para las nanoesferas de PLGA y PCL respectivamente) a valores de pH inferiores al pKa del fármaco (4,61). La elevada carga superficial negativa de las partículas característica de los sistemas matriciales de poliésteres favorece la estabilidad de estos sistemas, ya que retarda la aparición de agregados. Los análisis espectroscópicos y térmicos de la interacción fármaco-polímero en los sistemas matriciales de poliésteres ponen de manifiesto que el ibuprofeno se encuentra en forma de dispersión molecular en polímero. La asociación de ibuprofeno a poliésteres, en presencia o ausencia de los enzimas presentes en la superficie ocular modifica el perfil de liberación del principio activo, modulando su cesión al medio receptor, lo que lo convierte en un sistema coloidal idóneo para administración ocular del fármaco. El análisis de la luz dispersada a 32°C por las nanoesferas de poliésteres desarrolladas, mediante el analizador óptico, puso de manifiesto fenómenos discretos de inestabilidad por modificación de la morfometría, debidos a la floculación resultante de la formación de agregados no detectables a simple vista, ni mediante las técnicas habituales de determinación del tamaño de partícula. La estabilidad de las nanoesferas de IBU-PCL liofilizadas una vez reconstituidas se mantiene en límites aceptables para administración ocular durante un mes. Al final del segundo mes se detecta un incremento del tamaño de partícula asociado a un discreto descenso del potencial zeta, lo que indicaría la formación de agregados. La estabilidad a 3 meses de las nanoesferas de IBU-PLGA no evidenció cambios significativos de morfología y morfometría de las partículas cuando la muestra se almacenó a 4°C. Los análisis de tolerancia ocular y dérmica "in vitro" e "in vivo" de las nanoesferas de poliésteres desarrolladas, pusieron de relieve la ausencia de irritación ocular apreciable, lo que comporta una óptima tolerancia del sistema. La eficacia antiinflamatoria ocular de los sistemas desarrollados, evaluada según una modificación del test de Draize, en un modelo de inflamación ocular, puso de relieve un efecto antiinflamatorio superior de las nanoesferas de IBU-PCL respecto a las de PLGA, siendo en ambos casos superior al inducido por el fármaco libre.