Efectos de la modulación de la conductancia intercelular y la fibrosis intersticial sobre la inducibilidad de fibrilación auricular en el modelo canino

Resumen

La susceptibilidad a la fibrilación auricular (FA) resulta aumentada por múltiples interacciones electrofisiológicas en las aurículas. En los modelos experimentales de Fa mediante provocación de insuficiencia cardíaca crónica (ICC) y de insuficiencia mitral (IM) el sustrato electrofisiológico implicado en la susceptibilidad a la FA viene determinado principalmente por por alteraciones en la conducción. Sin embargo, el modelo del ICC se caracteriza por una marcada fibrosis intersticial mientras que en el modelo IM latifibrosis es menor y destaca un importante infiltrado inflamatorio. El objetivo del proyecto de investigación que constituye esta tesis doctoral se basa en la hipótesis de que la ondictubilidad de la FA puede ser modulada específicamente según las características diferenciales de cada uno de los sustratos. Para ello se han realizado dos subestudios que prueban la capacidad de dos fármacos completamente diferentes para alterar específicamente el sustrato la FA, modificando su inductibilidad. Subestudio de facilitación de la conducción intercelular. Este subestudio investiga los efectos de la rotigaptida, un fármaco que mejora específicamente el acoplamiento intercelular modulando las gap juntions, en la electrofisiología de aurículas normales y aurículas enfermas de modelos de FA en los que existen alteraciones en la conducción. Este estudio analiza la hipótesis de que la mejora de la conducción auricular disminuye la vulnerabilidad a la FA. Se estudiaron 21 perros divididos en 3 grupos: control (n=7), IM crónica inducida mediante avulsión de la válvula mitral (n=7), y ICC inducida mediante estimulación ventricular rápida durante 3 semana (n=7). Se realizó mapeo epicárdico de ambas aurículas mediante placas con 512 electrodos basalmente y tras la administración de dosis crecientes de rotigaptida (10, 50 y 200 nM). La velocidad de conducción aumentó en ambas aurículas en los animales control e IM (porcentaje de incremento máximo: 24±5%, 38±6% [p<0.001, <0.001] en la aurícula izquierda y 19±9%, 18±3% [p<0.001, <0.001] en la aurícula derecha). En cambio, la velocidad de conducción no varió en la autícula izquierda del grupo ICC y sólo aumentó mínimamente en la aurícula drecha (3±3%. 17±5% [p=ns, p=0.001]. La duración de la FA, que estaba aumentada basalmente en dos animales con IM e ICC (control: 16±25 seg, IM: 768±764 seg, ICC: 883±684 seg; p=0.013), se redujo de forma marcada con la dosis de rotigaptida de 50 nM en los animales con IM (reducción del 96%, p<0.001), disminuyendo la duración de la FA hasta los valores de los animales control (control 9±11 seg, IM: 14±16 seg. ICC: 1622±355 seg; p=0,04).Subestudio de inhibición de la fibrosis intersticial auricular. La pirfenidona es un fármaco antifibrótico que atenúa de forma significativa la deposición de colágeno en varios modelos animales experimentales. La hipótesis de este subestudio es que la pirfenidona reduciría la fibrosis auricular característica del modelo del ICC. El objetivo del estudio es evaluar los efectos de la pirfenidona en el remodulado auricular arritmogénico y en la vulnerabilidad a la FA en el modelo experimental de ICC. Se estudiaron 15 perros divididos por igual en 3 grupos: control, ICC no tratados con pirfenidona e ICC tratados con pirfenidona. La pirfenidona se administró por vía oral durante las 3 semanas de estimulación ventricular rápida. Se realizaron estudios electrofisiológicos y de vulnerabilidad a la FA, medidas de la fibrosis auricular y estudios de expresión de citoquinas auriculares. Sólo los animales del grupo de ICC no tratados desarrollaron FA sostenida (>30 minutos, 4 de 5 animales; p<0.05). El tratamiento con pirfenidona a los animales con ICC dio lugar a una atenuación de remodelado arritmogénico de la aurícula izquierda, con una reducción significativa del índice de heterogeneidad de conducción auricular izquierdo (mediana [rango inercuartil de 25% a 75%] 4,96 [3.53 a 5.64] versus 2.52 [2.11 a 2.82], p<0.01; longitud del ciclo de estimulación 300 mseg), de la fibrosis auricular izquierda (16.0% [13.0% a 17.5%] versus 8.7 [5.7 a 10.6%], p<0.01), y de la duración de la FA (1800 [1020 a 1800]seg versus 6 [5 a 22] seg, p<0.01). Los estudios de inmunobioting demostraron efectos del fármaco sobre múltiples citoquinas, incluyendo una reducción en la expresión del factor de crecimiento de transformación (TGF) Beta1. Conclusiones: La mejora de acoplamiento intercelular con rotigaptida reduce la vulnerabilidad a la FA en el modelo canino de FA de IM crónica a niveles similares de los animales control pero no afecta a la vulnerabilidad en el modelo de ICC. En estos últimos, el tratamiento con pirfenidona da lugar a una marcada atenuación del remodelado arritmogénico y reduce la vulnerabilidad a la FA. Estos resultados sugieren que la modulación de las gap junctions puede resultar una estrategia antiarrítmica novedosa y efectiva en algunas formas de FA en las que predominan los trastornos de conducción funcionales: por otro lado, en las formas de FA en las que predominan las alteraciones estructurales, las terapias farmacológicas enfocadas hacia el sustrato fibrótico subyacente pueden jugar un papel fundamental en el manejo de la arritmia.