Participación del sistema cannabinoide endógeno en los fenómenos de adicción. Interacción con otros sistemas de neurotransmisión

Resumen

Con la finalidad de explorar con profundidad las bases neurobiológicas de la adicción a cannabinoides hemos llevado a cabo diferentes estudios farmacológicos y moleculares. El sustrato neuroanatómico de la dependencia física de cannabinoides ha sido investigado en ratones que recibieron un tratamiento crónico con el agonista WIN55,212-2. En este estudio, se observó que el cerebelo y en menor grado el hipocampo y la amígdala, participan en la manifestación comportamental del síndrome de abstinencia de cannabinoides. Estas tres áreas se caracterizan por presentar una alta densidad de receptores cannabinoides CB1. Además, hemos evaluado la participación de diversos sistemas de neurotransmisión como son los sistemas opioide y purinérgico endógenos, en las respuestas comportamentales inducidas tras la administración de cannabinoides. Especialmente, nos hemos interesado por aquellas respuestas que están estrechamente relacionadas con las propiedades adictivas de dichos compuestos, como son los efectos reforzantes y aversivos y el desarrollo de dependencia física. Para ello hemos utilizado ratones modificados genéticamente. El sistema opioide endógeno ha sido relacionado con la manifestación de las propiedades adictivas de los cannabinoides. En este trabajo, mediante la utilización de ratones dobles mutantes MOR/DOR, hemos demostrado que se requiere una acción cooperativa entre ambos tipos de receptores opioides para que el síndrome de abstinencia cannabinoide se exprese enteramente. Por otro lado, los ratones con una supresión del gen que codifica para el receptor de adenosina A2A no mostraron ni preferencia de plaza ni aversión de plaza condicionadas a la administración de THC. Además, estos ratones presentaron un síndrome de abstinencia de THC de menor severidad, lo que sugiere una participación específica de los receptores A2A en efectos de los cannabinoides relacionados con sus propiedades adictivas. Finalmente, teniendo en cuenta que el sistema cannabinoide parece estar implicado en la modulación de las propiedades adictivas de otras drogas de abuso como opiáceos, etanol, cocaína y MDMA, hemos investigado la posible implicación del sistema cannabinoide en las propiedades adictivas de la nicotina. Para ello, hemos evaluado las respuestas comportamentales inducidas tras la administración aguda y crónica de nicotina en ratones deficientes del receptor cannabinoide CB1. En este sentido, nuestro principal hallazgo ha sido que las propiedades gratificantes de la nicotina no se manifiestan en los ratones mutantes sin el receptor cannabinoide CB1. Este hecho resulta de especial interés para la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas que faciliten el abandono del hábito tabáquico.