Mecanismo de acción y regulación de la proteína quinasa inducida por Interferón, PKR

Abstract

Los Interferones son citoquinas que producen las células principalmente en respuesta a la infección viral. Tienen funciones antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas induciendo la regulación de más de 100 genes. La proteína mejor caracterizada inducida por interferones es la proteína quinasa dependiente de ARN bicatenario, PKR. Esta enzima tiene varias funciones biológicas: media en gran medida la antiviral del interferón, controla el crecimiento y la diferenciación celular, es una proteína de respuesta a estrés, puede funcionar como supresora de tumores y participa en varias rutas de señalización celular. Estas funciones son producidas a través de la inhibición de la síntesis de proteína que PKR causa al fosforilar al factor de iniciación de la traducción eIF2a y a través de la activación del factor de transcripción NFkB que regula la respuesta inflamatoria celular. Además, a través de estos dos mecanismos, PKB puede inducir muerte celular programada o apoptosis. El control de la traducción que ejerce PKR está bien definido, sin embargo aun no está bien caracterizado el proceso de activación del factor de transcripción NFkB, ni el proceso por el cual PKR provoca apoptosis. Así, los objetivos principales de esta tesis fueron: * La identificación de moléculas intermediarias en la ruta de activación de NFkB por PKR. * La caracterización de las rutas de activación de caspasas que provocan la apoptosis inducida por PKR. * El estudio del comportamiento de las células que tienen inhibida la ruta de señalización del ARN bicatenario a través de la expresión de la proteína inhibidora de PKR del virus vaccinia, E3L. Usando técnicas bioquímicas, genéticas e inmunológicas, identificamos a las proteínas de la familia TRAF como proteínas moduladoras que pueden interaccionar con el dominio quinasa de PKR y que a su vez, están participando en la activación del factor de transcripci