Papel de los isoprenoides de la vía de síntesis del colesterol en el control de la muerte celular implicaciones en la lesión aterosclerótica

Résumé

La enfermedad cardiovascular es la 1ª causa de mortalidad de los países occidentales. La formación de la placa aterosclerótica es debida a un proceso inflamatorio y proliferativo en el que están implicadas tanto células residentes en la pared vascular (células de músculo liso y células endoteliales) como células inflamatorias (monocitos/macrófagos y linfocitos T). El número de células de la pared vascular esta implicado en el desarrollo y progresión de las lesiones ateroscleróticas. Existen diferentes factores de riesgo cardiovascular entre los que se encuentran los lípidos. Los fármacos hipolipemiantes y, en concreto, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), han demostrado una alta eficiencia en reducir la mortalidad debida a eventos coronarios. Sin embargo, los efectos beneficiosos de estos fármacos no pueden ser explicados únicamente por su acción hipolipemiante y deben de tener acciones independientes de la síntesis de colesterol. Hemos observado que el tratamiento con diferentes inhibidores de la HMG-CoA reductasa da lugar a la muerte celular por apoptosis de células de músculo liso vascular en cultivo. Este efecto esta relacionado con la inhibición de la síntesis de isoprenoides y, en particular, con la inhibición de la isoprenilación de proteínas G pequeñas y con la disminución de la expresión de la proteína proapoptótica Bcl-2, dando lugar a la activación de la vía mitocondrial de muerte celular. También, hemos estudiado la presencia de Fas y de su ligando (LFas) en la lesión aterosclerótica humana y hemos observado que estas dos proteínas proapoptóticas se expresan preferentemente en la zona con mayor predisposición a la rotura, los hombros. En un modelo de aterosclerosis experimental hemos observado que el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, atorvastatina, reduce la presencia de Fas y de LFas en la lesión. Además, el tratamiento con atorvastatina disminuy