Mecanismos moleculares que regulan la expresión del complejo pre-TCR en la membrana implicación del dominio intracitoplásmico de la proteína pT'alfa'

Resumo

En la Tesis Doctoral presentada se ha estudiado la regulación de la expresión y función del complejo pre-TCR en humanos. En estudios realizados ex vivo y con ayuda de cultivos organotípicos, hemos observado que el complejo pre-TCR se expresa de forma transitoria, en un estadio madurativo concreto, dentro del proceso de diferenciación pre-T en el timo postnatal humana. Además alcanza niveles muy bajos de expresión en la membrana. Ambas características responden a una estricta y compleja regulación de su función. Hemos encontrado dos etapas de regulación para el pre-TCR, una a nivel de su ensamblaje en el Retículo Endoplásmico de los timocitos pre-T mediante un mecanismo de retención en el mismo. La segunda etapa de regulación se produce en la dinámica del complejo en la membrana plasmática, mediante un proceso de modulación negativa constitutiva que ocurre en ausencia de estimulación del pre-TCR y conlleva su pérdida de la membrana y degradación en lisosomas y en el proteasoma. La información necesaria para que ambas etapas de regulación tengan lugar se encuentra en la proteína pre-T -alpha, más en concreto en su región intracitoplásmica. El tallo de pre-T -alpha incluye un motivo FF de interacción con los coatómeros en su extremo de 16 aas c-terminales, responsable de sus propiedades de retención en el Retículo Endoplásmico y capaz de regular la expresión de receptores de membrana (CD25, CD24) y complejos multiméricos (pre-TCR, TCRalfa beta). También se encuentra en el tallo de pre-T -alpha humana un motivo consenso de endocitosis y degradación lisosomal basado en Tirosina (YxxZ, donde Z es un aminoácido hidrofóbico) que pudiera estar implicado en la modulación negativa constitutiva del complejo pre-TCR.