Interacción entre los factores de crecimiento semejantes a insulina (IGF) y las metaloproteasas de matriz en la proliferación e invasión tumoral

Resumen

La proliferación celular es un proceso coordinado que implica la comunicación celular a través de moléculas reguladoras conocidas como factores de crecimiento. Esta coordinación se consigue a través de loops autocrinos de factores mitogénicos no específicos de tejido como los IGFs. Las células neoplásicas se caracterizan por una relativa autonomía de crecimiento que podría ser la consecuencia de la expresión constitutiva de IGFs. Utilizando el adenocarcinoma humano DU145 como modelo, se ha demostrado la existencia de un loop autocrino de IGFs que regula la proliferación de estas células. Este loop esta regulado por la secreción autocrina de la proteína de unión de IGFs, IGFBP3, y la metaloproteasa de matriz MMP9. Los resultados indican que la proliferación autocrina de DU145 es el resultado de la proteolisis regulada de IGFBP3 por MMP9 a nivel de la membrana plasmática en estas células. Los IGFs también están implicados en invasividad tumoral. Usando células MCF7, un carcinoma de mama humano, se ha demostrado que IGFI coordina el aumento de actividad degradativa de matriz extracelular con la maquinaria responsable de motilidad celular. En este sentido la función de IGFI es doble: (i) aumenta la adhesión celular mediada por integrinas, y (ii) induce la defosforilación de FAK regulando el desensamblaje de las adhesiones focales. Esta última función la realiza activando la tirosina fosfatasa SHP2, como se demuestra por la utilización de un mutante dominante negativo para esta enzima. La expresión del mutante de SHP2 en DU145 también disminuye la invasividad inducida por IGFI en esta células. Ya que existe un loop autocrino operativo implicado en la proliferación de DU145, estos resultados sugieren que SHP2 puede ser un punto de integración de señales que controlan el crecimiento y la migración celular. Tomados los datos en conjunto, se propone un modelo en el que la activación