Síntesis y evaluación biológica de nuevos antagonistas de 5HT2A y 5HT2C derivados de isoxazolopiridobenzazepinas

Resumen

Desde el punto de vista químico-sintético, las aportaciones más relevantes en cuanto a originidalidad del trabajo recogido en dicha Tesis Doctoral son el desarrollo de dos métodos alternativos para la síntesis de varios isómeros de piridobenzazepinas. Uno de los métodos permite acceder, al sistema de piridobenzazepina, descrito por primera vez, a partir de intermedios fácilmente accesibles aplicando una modificación de la reacción de Pictet-Splenger utilizando paraformaldehido y ácido trigluoroacético. Los isómeros de piridobenzazepinas son los intermedios claves para la síntesis de toda una serie de derivados de isoxazolopiridobenzazepinas que se describen igualmente por primera vez en la bibliografía. Esta reacción de ciclación, intramolecular se aplicó asimismo a la síntesis de halodibenzazepinas, observando idbenticos resultados positivos, siendo el mejor método para la preparación de halodibenzazepinas disponible. Se ha puesto a punto una nueva ruta sintética para preparar el derivado de isoxazolopiridobenzazepina que soporta el nitrógeno en posición 7, que mejora sensiblemente las hasta ahora descritas, tanto en número de etapas como en rendimiento global. Dicha ruta implica la formación del puente metileno (posición 8) en una primera etapa, para después generar el sistema tricíclico a través de la formación de un enlace amídico. La formación del enlace C-C se llevó a cabo mediante una reacción de acoplamiento entre un organzíncico derivado y una bromopiridina catalizada con paladio, siendo el primer caso en que se aplica este método para productos polifuncionalizados. Desde el punto de vista farmacológica, la aportación más original es la obtención del primer derivado que presenta una selectividad muy apreciable de los receptores serotoninérgicos (5HT sub 2A y 5HT sub 2C) frente a los histaminérgicos (H sub 1), unido a una elevada potencia "in vivo" como antagonista de me