Mecanismo de acción a nivel molecular del tungstato de sodio, un agente antidiabético

Resumen

Existen numerosos estudios sobre los efectos antidiabéticos del tungstato de sodio en diferentes modelos animales de diabetes tipo 1 y tipo 2. Sin embargo, antes del inicio de esta tesis doctoral no se había investigado el mecanismo de acción a nivel molecular de este compuesto. Puesto que los modelos animales estudiados el tungstato de sodio ejerce sus efectos sobre los mismos tejidos sobre los que actúa la insulina, nuestra hipótesis de trabajo era que el tungstato de sodio podría estar actuando sobre alguno de los componentes de la cascada de señalización de esta hormona. Mediante análisis de fosforilación por Western Blot y ensayos de actividad quinasa comprobamos que el tratamiento con tungstato de sodio, tanto en células CHOIR (un modelo ideal para el estudio de la cascada de señalización de la insulina) como en cultivos primarios de hepatocitos (un sistema más cercano al fisiológico), activa la vía de Ras/Raf/MEK/ERK a través de un mecanismo independiente de la fosforilación del receptor de insulina. Esta activación de la vía mitogénica conduce a una fosforilación de GSK3 independiente de la activación de la vía de PL3K-PDK1-PKB/Akt pero dependiente de ERK y probablemente de p90rsk. Además, tanto la PKC como proteínas G sensibles a toxina pertúsica están implicadas en el mecanismo de acción del tungstato, puesto que la inhibición de estas proteínas bloquea los efectos del tungstato sobre la activación de la vía mitogénica. En cultivos primarios de hepatocitos tanto la activación de ERK1/2 como las proteínas G son necesarias para la posterior estimulación de la síntesis de glucógeno observada en respuesta a tungstato en estas células. Finalmente, el tratamiento de ratas diabéticas por inyección de estreptozotocina con tungstato normaliza la fosforilación de algunas proteínas de la cascada de señalización de la insulina, así como la expresión de algunas proteínas cuyos niveles se encuentran alterados por la dia