Expresión génica de ucps y papel de los factores de transcripción c/ebp en la diferenciación y función del tejido adiposo marrón

Resumen

En mamíferos existe un tejido especializado en disipar energía en forma de calor con el fin de mantener la temperatura corporal. Es el tejido adiposo marrón TAM. Su función viene determinada por la presencia de una proteína específica, UCP1, en la membrana mitocondrial interna. En 1997 se clonaron dos nuevas proteínas desacopladoras, UCP2 y UCP3, con una distribución más ubicua. En la presente tesis se ha determinado el perfil de expresión de las nuevas UCPs durante el desarrollo fetal y la diferenciación del TAM. Así, el mRNA de UCP2 se detecta con anterioridad al de UCP1 y el de UCP3 solamente es detectable a partir del nacimiento. En animales adultos el mRNA de UCP2 incrementada como respuesta al frío, al igual que el de UCP1, pero no así el de UCP3. Además hemos identificado a los agonistas PPARy y el isómero 9-cis del ácido retinoico como principales reguladores de los niveles de mRNA de UCP2 en adipocitos marrones maduros. Los factores de transcripción C/EBP regulan el promotor del gen marcador del TAM, el promotor UCP1, in vitro. Por eso, nos planteamos analizar el papel de dos de los miembros de la familia, C/EBPalfa y C/EBPbeta en la diferenciación y función del TAM in vivo. Para ello utilizamos dos modelos de animales, los ratones con disrupción dirigida (knockout, KO) de C/EBPalfa o de C/EBPbeta. La falta de C/EBPbeta determina en los ratones una deficiente termoregulación; esta incapacidad para regular la temperatura corporal se debe a una falta de substratos energéticos tanto endógenos como exógenos, asociada a una deficiente actividad del enzima lipoproteína lipasa en TAM. Los ratones KO C/EBPalfa, presentan importantes alteraciones en el proceso de diferenciación del TAM. Así, no sólo se halla impedida la diferenciación adipogénica y termogénica del tejido, sino que también lo están la biogénesis mitocondrial y la adquisición del estado tiroroideo maduro del TAM. Por tanto C/EBPalfa