Caracterització dun model transgènic de diabetis autoimmune. paper de lexpressió pancreàtica dIGF-I en la prevenció de la resposta inflamatòria

Resumen

Ratolins transgènics que expressen interferó ß humà (hIFNß) exclusivament en les cèl·lules ß pancreàtiques (RIP/IFNß) presenten alteracions funcionals en els illots i són més susceptibles a desenvolupar insulitis. Amb la finalitat dobtenir un nou model de diabetis tipus 1, shan tractat aquests ratolins amb dosis molt baixes de streptozotocina (STZ) (15 i 20 mg/Kg) que no afecten als ratolins control. Ratolins transgènics que expressen IGF-I en les cèl·lules ß (RIP/IGF-I) mostren una recuperació de la massa de cèl·lula ß després del tractament amb STZ. Aquí també hem volgut estudiar si lexpressió local dIGF-I pot contrarestar la diabetis autoimmune en els ratolins transgènics RIP/IFNß. Amb aquest objectiu shan generat ratolins dobles transgènics (IFNß/IGF-I) que expressen IFNß i IGF-I en les cèl·lules ß pancreàtiques. Els ratolins transgènics RIP/IFNß mostren una lleugera infiltració dels illots pancreàtics. No obstant, aquests ratolins són normoglucèmics i normoinsulinèmics, es reprodueixen amb facilitat i mostren una bona viabilitat. Aquests ratolins però desenvolupaven una severa infiltració dels illots amb presència de cèl·lules T CD4+ i CD8+ després del tractament amb 15 o 20 mg/Kg de STZ . A més a més, presentaven una dràstica reducció de la massa de cèl·lula ß, probablement per mecanismes apoptòtics i com a conseqüència, mostraven un increment crònic de la glucèmia, hipoinsulinèmia i aparició de diabetis oberta. Per contra, el tractament amb aquestes dosis de STZ no induïa diabetis als ratolins control. Després del tractament amb STZ, lexpressió dIGF-I en les cèl·lules ß contrarestava la insulitis en els ratolins dobles transgènics IFNß/IGF-I. Així mateix, aquests ratolins, després del tractament eren normoglucèmics, normoinsulinèmics i presentaven una recuperació tant del contingut pancreàtic dinsulina com de la massa de cèl·lula ß. Aquests resultats indiquen que els ratolins transgènics RIP/IFNß tractats amb dosis molt baixes de STZ poden ser un bon model animal de diabetis tipus 1, en el qual poder assajar noves teràpies per aquesta malaltia. A més a més, aquests estudis suggereixen que lexpressió local dIGF-I pot protegir a la cèl·lula ß contra la resposta inflamatòria i prevenir la diabetis autoimmune. Background and Aims Transgenic mice expressing human IFN-ß in ß-cells (RIP/hIFNß) show functional alterations in islets and increased susceptibility to develop insulitis. To obtain a new model of type 1 diabetes, the inflammatory effect of multiple very low doses of streptozotocin (STZ) (15 and 20 mg/Kg) were examined in these mice. Transgenic mice expressing IGF-I in ß cells recover ß-cell mass after STZ treatment. Here we also studied whether IGF-I expression may counteract autoimmune diabetes in IFN-ß expressing mice. To this end, double transgenic mice expressing both IFN-ß and IGF-I in ß cells were obtained. Results Transgenic mice expressing IFN-ß in ß cells showed mild infiltration of the pancreatic islets. Nevertheless, these mice were normoglycemic and normoinsulinemic and presented normal fertility and viability throughout adulthood. However, IFN-ß transgenic mice developed high lymphocytic infiltration of the islets, with presence of CD4+ and CD8+ T cells, when treated with 15 or 20 mg/Kg of STZ. These mice presented ß-cell destruction by apoptotic mechanisms and showed a chronic increase in glycemia and hypoinsulinemia. These STZ treatments did not induce diabetes in control mice. After STZ treatment, the expression of IGF-I in ß-cells of double transgenic mice IFNß/IGF-I counteracted insulitis. STZ-treated double transgenic mice were normoglycemic and normoinsulinemic and presented similar pancreatic insulin content and ß cell mass to control healthy mice. Conclusions These results indicate that transgenic mice expressing IFN-ß in ß cells treated with very low doses of STZ may be a new animal model of type 1 diabetes in which to assay new therapies. Furthermore, our studies suggest that local expression of IGF-I may protect ß cells against inflammatory responses and prevent autoimmune diabetes.