Estudio comparativo de los efectos de la dotarizina y flunarizina sobre la viabilidad celular y sus mecanismos de acción

Abstract

La migraña o jaqueca es una patología, en muchos casos invalidante, que afecta al menos 12-15% de la población. Uno de los fármacos más eficaces y más utilizados en la prolifaxis de los ataques de migraña es la flunarizina. No obstante, presenta el inconveniente de que puede producir efectos adversos graves (efectos extrapiramidales) en los tratamientos prolongados. La dotarizina es una nueva piperazina similiar en estructura a la flunarizina. Ha sido desarrollada con el objetivo de conseguir una mayor eficacia en la profilaxis de la migraña a través de un mecanismo múltiple (antagonista de receptores 5HT2A y 5HT2C, y bloqueante de los canales de Ca2+), y de reducir el riesgo de los efectos adversos de la flunarizina. En esta tesis se pretende evaluar los efectos neurotóxicos y neuroprotectores de la dotarizina, comparándola con la flunarizina en dos modelos celulares que remedan las características, estructura y función de las neuronas simpáticas, como son las células cromafines bovinas y la línea celular de neuroblastoma SH-SY5Y. En ambos casos la dotarizina tiene menor efecto citotóxico que la flunarizina, siendo la muerte celular, que acontece por la exposición a estos fármacos, consecuencia de mecanismos necróticos y apoptóticos. Se analizaron varios factores que podían estar mediando el efecto citotóxico de estos fármacos, observando que estaba relacionado con la presencia de suero bovino fetal en el medio de cultivos. El efecto citotóxico de la dotarizina está también mediado por la producción de radicales libres de oxígeno. En cambio la muerte ocasionada por estos dos fármacos no está relacionada con la lipofilicidad de los fármacos ni con la concentración de calcio extracelular. Con la dotorizina se observó que producía un aumento en la concentración de calcio citosólico [Ca2+] que no se observó con flunarizina. Este aumento era debido a la inhibición de la ATPasa de Ca2+ del retículo