Regulación de la proteína quinasa Akt/PKB y sus efecto neuroprotector en presencia de estrés oxidativo

Resumen

Supervivencia y apoptosis constituyen dos aspectos opuestos de la fisiología celular que deben estar estrechamente regulados para mantener la homeostatis tisular. La interconexión entre estos proceos es especialmente crítica en el sistema nervioso, debido a la baja tasa de regeneración neuronal y a la agresión oxidativa que es característica de su propio metabolismo aerobio y de la neurotoxinas mejor conocidas. La cascada de quinasas representada por la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K) y Akt/PKB está implicada en promoción de supervivencia neuronal bajo diversas condiciones de estrés. Sin embargo, su posible papel protector frente a agentes oxidantes relacionados con neurodegeneración no ha sido evaluado. En este estudio, hemos analizado los mecanismos que regulan la vía de supervivencia PI3K/Akt durante la muerte celular inducida por estrés oxidativo utilizando un inductor genérico de neurodegeneración, el peróxido de hidrógeno, y otro relacionado con la enfermedad de Alzheimer, el péptido amiloidogénico Abeta(25-35). El H2O2 y el péptido Abeta(25-35) produjeron una activación temprana de Akt/PKB pero también, en el caso del H2O2, daño genotóxico seguido de estabilización de p53, formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y acumulación de ceramida por medio de una esfingomielinasa neutra sensible a ROS. Estos acontecimientos correlacionaron con la inactivación por defosforilación y posterior degradación proteolítica de Akt. La degradación se pudo prevenir mediante la adición exógena de GSH, indicando que ROS y ceramida intervienen en la inactivación de este enzima por defosforilación. Por otra parte, la cinética de degradación de Akt fue similar en células transfectadas con p53 silvestre y con un mutante dominante negativo, sugiriendo que es el estrés oxidativo induce la proteolisis de Akt por un mecanismo independiente de p53.Inhibidores específicos de los grupos de caspasas I y III