Implicación del residuo 118 del factor de crecimiento para fibroblastos ácido en su interacción con heparina y en sus propiedades biológicos

Abstract

EL FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS ACIDO (AFGF) CONTROLA UNA GRAN VARIEDAD DE PROCESOS CELULARES Y FISIOLOGICOS, ENTRE LOS QUE DESTACAN LA PROLIFERACION CELULAR Y LA DISMINUCION DE LA PRESION ARTERIAL. LA INDUCCION DE PROLIFERACION PARECE DEPENDER DE LA FORMACION DE UN COMPLEJO ACTIVO AFGF-HEPARAN SULFATOS, MIENTRAS QUE LA ACTIVIDAD HIPOTENSORA ES INDEPENDIENTE DE LA UNION DE AFGF A HEPARINA. LA POSIBLE UTILIZACION DEL AFGF COMO FARMACO HIPOTENSOR REQUIERE LA SEPARACION DE LAS ACTIVIDADES MITOGENICA E HIPOTENSORA. EN ESTA TESIS SE HAN OBTENIDO, MEDIANTE MUTAGENESIS DIRIGIDA DEL RESIDUO 118 (LYS), DERIVADOS EN LOS QUE LA ACTIVIDAD MITOGENICA ESTABA DISMINUIDA O ELIMINADA, MIENTRAS QUE LA ACTIVIDAD HIPOTENSORA SE MANTIENE O INCLUSO AUMENTA. ESTOS MUTANTES VE, A SU VE, DISMINUIDA SU AFINIDAD POR HEPARINA. POR OTRA PARTE, EL ANALISIS DE LA INTEGRIDAD Y ESTABILIDAD ESTRUCTURALES EN LOS MUTANTES DEL AFGF INDICA QUE LA SUSTITUCION DE LA LYS118 NO AFECTA AL PLEGAMIENTO DE LA MOLECULA. LOS RESULTADOS OBTENIDOS PERMITEN PROPONER UN MODELO EN EL QUE LA UNION DEL AFGF A HEPARINA PARA FORMAR EL COMPLEJO ACTIVO NO DEPENDE EXCLUSIVAMENTE DE INTERACCIONES IONICAS ENTRE EL DOMINIO DE UNION CARGADO POSITIVAMENTE Y LA HEPARINA CON CARGAS NEGATIVAS, SINO QUE TAMBIEN SE REQUIERE QUE ESTA UNION SE PRODUZCA SEGUN UNA CONFIGURACION ESPECIFICA PARA LA INDUCCION DE LA ACTIVIDAD.