Efectos del colesterol y otros derivados del mevalonato sobre la proliferación y el ciclo celular

Resumen

En esta, tesis hemos estudiado el papel del colesterol y el de los derivados no esteroídicos del mevalonato en la proliferación y la progresión del ciclo celular, así como el efecto de los oxiesteroles y de los antioxidantes en dicho proceso. En células MOLT-4 y HL-60 la deficiencia de colesterol ocasiona la parada del ciclo celular en la fase G2, efecto que se acompaña de la pérdida de actividad de la quinasa p34cdc2. El suministro de colesterol LDL o colesterol libre, evita dichos efectos y permite superar la fase G2, restableciéndose el ciclo celular. Por tanto el colesterol no solo tiene un papel estructural como componente de las membranas, si no que tiene también un papel regulador del ciclo celular. La inhibición de la HMG-CoA reductasa por la lovastatina conduce a la parada del ciclo celular en las fases G1 y G2/M. El acúmulo de células en G2/M se debe propiamente a la deficiencia de colesterol mientras que la parada en G1 se atribuye a la carencia de mevalonato y/o algún derivado no esteroídico del mismo. Las concentraciones elevadas de LDL son menos eficaces que las intermedias para revertir el efecto de la lovastatina, efecto que se atribuye a la retrorregulación de la HMG-CoA reductasa por el colesterol y que se previene en parte por antioxidantes. De forma análoga, los oxiesteroles 25-hidroxicolesterol y 7-cetocolesterol inhiben fuertemente la proliferación celular a través de la inhibición de la síntesis de mevalonato y de colesterol. A dosis bajas, su efecto también es contrarrestado por antioxidantes como ocurría con concentraciones elevadas de colesterol LDL.