Papel de la vía de supervivencia PI3K/AKT en protección frente a estrés oxidativo y apoptosis inducida por neurotoxinas relacionadas con la enfermedad de Parkinson

Resum

Los factores de crecimiento y neurotrofinas como el factor de crecimiento nervioso (NGF) protegen frente a la apoptosis neuronal en condiciones de estrés, mediante la activación de varias cascadas de señales intracelulares. Una de estas cascadas, representada por la fosfatidilinositol 3 quinasa (Pl3K) y su efector Akt/PKB podría participar en la protección frente a insultos oxidativos que producen neurodegeneración. En esta Tesis, hemos analziado el papel protector de esta vía frente a las toxinas 1-metil-4-fenilpiridino (MPP+) y 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Estas toxinas inducen estrés oxidativo y neurodegeneración, y reproducen características de la enfermedad de Parkinson. El estrés oxidativo provoca un aumento de ceramida que a su vez induce apoptosis mediante mecanismos no bien definidos. Hemos obsrvado que este esfingolípido participa en el programa de apoptosis mediante la inhbición de la vía de sueprvivencia Pl3K/Akt e implica la defosforilación de Akt por una proteína fosfatasa activada por ceramida (CAPP). Una versión de Akt anclada a la membrana mediante una señal de miristilación fue menos sensible a la desforilación por CAPP y confirió resistencia frente a la apoptosis inducida por C2-ceramida. Además la expresión de esta quinasa, constitutivamente activada, atenuó en gran medida la apoptosis provocada por este lípido. Puesto que la ceramida se considera un segundo mensajero de apoptosis para múltiples estímulos proapotóticos, incluyendo estrés oxidativo, estos resultados sugirieron que la activación de Akt podría proteger frente a toxinas productoras de especies reactivas de oxígeno (ROS). De acuerdo con esta hipótesis, hemos observado que Akt protege frente a la apoptosis inducida por MPP+, estabilizando el potencial de membrana mitocondrial y reduciendo los niveles de ROS, lo que sugiere una relación entre Akt y la maquinaria celular de detoxificación oxidativa. En la búsqueda de enzi