Desarrollo de un sistema de inmunoterapia anti-tumoral mediante la modificación génica de células autólogas para la producción de anticuerpos recombinantes inducción de respuestas inmunes frente a células tumorales mediadas por linfocitos T humanos primarios

Resumen

En las últimas décadas se han desarrollado diferentes estrategias de inmunoterapia del cáncer cuyo objetivo es estimular el sistema inmunitario frente al tumor. Sin embargo, estos protocolos presentan diversas limitaciones. En este trabajo se propone una nueva estrategia para el tratamiento de tumores, que solventaría las limitaciones de los actuales protocolos de inmunoterapia antitumoral. Dicha estrategia se basa en la modificación genética de células inmunes, con capacidad de penetración tumoral, para que produzcan dos tipos de moléculas de anticuerpo bifuncionales para activar las células T frente al tumor: 1,- Un diabody biespecífico que reconoce la cadena * del complejo TCR-CD3 y un antígeno asociado a tumor (AAT). 2,- Una molécula coestimuladora antígeno-específica formada por la porción extracelular de la molécula B7.1 humana unidad a un diabody anti-AAT. La producción in situ de estas dos moléculas, por células inmunes modificadas genéticamente, con capacidad de penetrar en los tumores sólidos, induciría el reclutamiento y la activación policlonal de las células T presentes en el depósito tumoral, independientemente de su especificidad y de la expresión de moléculas del MHC o coestimuladoras por las células tumorales. Se ha demostrado que células humanas modificadas genéticamente son capaces de secretar un diabody biespecífico alfaCEA/alfaCD3 y una proteína de fusión B7-alfaCEA y que las moléculas secretadas activan eficazmente a las células T (líneas celulares y células T primarias) frente a células tumorales que expresan CEA. En un modelo in vivo, la secreción in situ de moléculas de diabody retrasó significativamente el crecimiento de tumores (CEA+) establecidos. Se ha logrado, empleando un sistema de vectores lentivirales derivados del VIH-I, la modificación genética de macrófagos humanos primarios para que secreten diabody alfaCEA/alfaCD3 funcionalmente activo.