Estudio de la modulación de la respuesta inflamatoria mediante compuestos que regulan la adhesión y migración celular y el daño vascular

Resumen

Las interacciones celulares en biología vascular son procesos dinámicos y específicos entre las que se encuentra la adhesión leucocito-endotelio. Estas interacciones son cruciales en las respuestas inflamatorias, siendo necesarias la expresión de moléculas de adhesión, migración celular y modificaicones del citoesqueleto. En esta Tesis Doctoral se ha estudiado la eficacia antiinflamatoria de distintos compuestos como son la gliotoxina, el ácido ursólico y las estatinas. La gliotoxina, un metabolito fúngico, disminuye eficazmente la quimiotaxis de las células monocíticas THP-1. Además, esta droga inhibe la interacción de THP-1 con endotelio activado mediante la modificación de las moléculas de adhesión endotelial. La gliotoxina también es capaz de bloquear la quimiotaxis de las células de músculo liso vascular (VSMC), debido a la desorganización del citoesqueleto y reducir su proliferación. En el modelo de daño vascular en rata, esta micotoxina disminuye significativamente la hiperplasia neointimal y la expresión del ARNm de MCP-1. El ácido ursólico es un triterpeno de gran abundancia en los alimentos vegetales. Inhibe la quimiotaxis de las VSMCs, alterando la distribución de las proteínas del citoesqueleto. En el modelo de daño vascular en rata disminuye de manera significativa el tamaño de la lesión. Las estatinas son inhibidores de una enzima clave en la síntesis del colesterol, disminuyendo la aparición de eventos cardiovasculares. La simvastatina disminuye drásticamente la quimiotaxis y adhesión a endotelio activado de THP-1, a pesar de no disminuir la expresión de las moléculas de adhesión endotelial. Este fármaco es capaz de alterar la distribución de proteínas del citoesqueleto, lo que sugiere una anomalía en el agrupamiento y la distribución de las moléculas de adhesión. Estos resultados demuestran que la complejidad de la respuesta inflamatoria debe de ser abordada con compuest