Papel del factor nuclear-kB del ligando de FAS en la aterosclerosis experimental y humana modulación terapéutica

Resumen

La aterosclerosis es un proceso multifactorial que cursa con la formación de engrosamientos focales del a íntima arterial dando lugar a las llamadas placas de ateroma. El factor nuclear-kB (NF-kB) regula la expresión de la proteína proapoptótica ligando de Fas (Lfas). La apoptosis esta implicada en la aterosclerosis aunque se desconocen los mecanismos por los que sucede, así como su posible modulación. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa han demostrado ser beneficioso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tanto en prevención primaria como secundaria. Los mecanismos beneficiosos de las estatinas se han relacionado con su acción hipolipemiante. Sin embargo, algunos estudios sugieren que las estatinas tienen efectos independientes no relacionados con la reducción lipídica. En esta tesis hemos analizado el papel del NF-kB y de LFas en la ateroscleoris experimental y humana, tanto a nivel sistémico como en las lesiones ateróscleróticas. Además, hemos estudiado la posible modulación de ambos parámetros mediante el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o de NF-kB. También se ha evaluado el papel potencial del Lfas soluble (sLFas) como marcador de disfunción endotelial y su posible implicación en el proceso de extravasación. Así hemos observado que en los pacientes con estenosis carotídea existe una gran activación de NF-kB y expresión de LFas, tanto en la zona vulnerable de las placas como en las células mononucleares circulantes, lo que puede implicar este sistema en el proceso aterosclerótico. Además, hemos comprobado cómo los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son capaces de regular la expresión del Lfas y de controlar la muerte celular de las células presentes en la lesión vascular, posiblemente mediante la inhibición de NF-kB. Hemos visto que los niveles de sLFas estan disminuidos en distintas etapas del proceso aterosclerótico. Todos estos datos sugieren que el NF-kB y