Formació de sistemes heterocíclics. Part 1Per obertura i posterior SNAr intramolecular de 2-(2'-fluoroaril)-2-(1-azolilmetil)oxirans. Part 2: Per metàtesi de diens i enins

Resumen

Els compostos orgànics heterocíclics tenen una gran importància dins de la química gràcies a les seves propietats ja que molts d'ells presenten activitat biológica. En aquesta tesi doctoral s'ha investigat mètodes de síntesi de compostos heterocíclics usant diverses aproximacions sintètiques. Un dels mètodes de síntesi consisteix en la formació de benzo[b]furans mitjançant una reacció de substitució nucleòfila aromàtica d'un àtom de fluor per un anió alcòxid generat a partir de l'obertura d'un epòxid amb una base forta no nucleòfila com el tert-butòxid sòdic. Els oxirans de partida s'han preparat a partir de acetofenones comercials o fàcilment assequibles, per bromació del carboni a-carbonílic seguit de substitució nucleòfila del brom amb un anell azòlic i posterior metilenació del carboni carbonílic. S'ha estudiat la reacció d'obertura i posterior ciclació intramolecular de 2-(2'-fluoroaril)-2-(azolilmetil)oxirans. S'ha comprovat que el grup fluoro és millor grup sortint que el grup cloro, quan s'ha assajat la reacció amb cloro com a grup sortint a part d'aïllar-se el producte d'estructura de benzo[b]furan també s'ha obtingut l'alcohol al·lílic intermedi a través del qual transcorre la reacció. S'ha comprovat que la presència de grups azole (imidazole i triazole) afavoreix la reacció d'obertura de l'anell oxirànic, ja que quan s'ha assajat la reacció d'una base forta amb 2-(2'-fluoroaril)-2-metiloxirans no ha estat possible aïllar el producte de ciclació. A la segona part de la tesi s'utilitza la cada cop més usada reacció de ring-closing metathesis de diens, com un mètode per crear compostos cíclics. Des de l'aparició el 1992 dels catalitzadors desesenvolupats per Grubbs i Schrock, les reaccions de metàtesi de diens s'han convertit en una important eina en la síntesi d'una àmplia varietat de productes. S'ha investigat la preparació de sals d'indolizini mitjançant reaccions de metàtesi de sals d'N-al·lil-2-vinilpiridini i N-al·lil-2-cinamilpiridini. En cap cas s'ha aconseguit observar la formació del producte de metàtesi. S'ha assajat també la preparació de sals de 3,4-dihidroquinolizini per metàtesi de sals d'N-(3-butenil)-2-cinamilpiridini però tampoc ha estat possible obtenir-les. S'ha assajat la preparació de sals de piridini amb la presència d'un segon heteroàtom en posició 2 de l'anell piridínic. Quan es va intentar l'al·lilació de la 2-piridona no va ser possible l'obtenció del bromur d'1-al·lil-2-al·liloxipiridini. El bromur d'N-al·lil-2-al·liltiopiridini i N-(3-butenil)-2-al·liltiopiridini no reaccionen sota condicions de metàtesi probablement per coordinació de l'àtom de sofre al catalitzador de ruteni. S'ha assajat la preparació del bromur d'N-al·lil-2-al·lilsulfonilpiridini, per al·lilació de la 2-al·lilsulfonilpiridina i per oxidació del bromur d'N-al·lil-2-al·liltiopiridini, però no ha estat possible obtenir aquest producte. Ens vàrem plantejar l'obtenció de 5,8,9,10-tetrahidro-9-aza-4a-azonia-benzociclooctè mitjançant la metàtesi del bromur d'1-al·lil-2-[(al·lil-tert-butoxicarbonilamino)metil]piridini. Quan es va sotmetre aquesta sal diènica a les condicions de metàtesi es va obtenir el producte de desal·lilació en el nitrogen piridínic. La sal de partida es va preparar mitjançant una aminació reductiva del 2-piridincarboxaldehid seguida de protecció del grup amino i al·lilació del nitrogen piridínic. Mitjançant reaccions de ring-closing metathesis de diens hem aconseguit la preparació de bis(2,5-dihidropirrolil)sulfona i metanona. Aquests composots s'han preparat per metàtesi de la tetraal·lilsulfamida i de la tetraal·lilurea respectivament usant el catalitzador de Grubbs. S'ha estudiat també la reacció d'al·lilació de la sulfamida i de la urea en diverses condicions de reacció usant condicions bàsiques com sota catàlisi per espècies de pal·ladi(0). S'ha aconseguit l'oxidació de la bis(2,5-dihidropirrolil)sulfona fins a bis(pirrol-1-il)sulfona utilitzant 2,3-dicloro-5,6-dicianoquinona com a agent oxidant. Sorprenentment s'ha aïllat el producte d'oxidació d'un dels dos anells de dihidropirrol i ha estat necessari augmentar la temperatura i el temps de reacció per poder aconseguir l'oxidació del segon anell heterocíclic. S'ha desenvolupat una nova via de preparació de tetrahidro[1H]azepines, per metàtesi de dial·lilamines usant el catalitzador de Grubbs. Amb aquest objectiu es buscava la preparació de tetrahidro[1H]azepines substituïdes amb l'estereoquímica dels centres quirals controlada. Abans d'assajar la reacció de metàtesi amb amines quirals, s'ha assajat la reacció a partir de la 5-hexen-2-ona comercial. Aquest compost es va sotmetre a condicions d'aminació reductiva en presència d'al·lilamina, cianoborhidrur sòdic i àcid acètic. L'amina obtinguda no reacciona sota condicions de metàtesi en presència del catalitzador de Grubbs pel que va ser necessari protegir el grup amino en forma de carbamat. Amb l'amina protegida la reacció de metàtesi va tenir lloc amb bon rendiment. S'ha investigat la preparació de 5-hexen-2-ones substituïdes per al·lilació de acetoacetat d'etil i mitjançant una transposició de Claisen-Ireland d'ester crotílics d'acetoacetats. A la part final de la tesi s'ha estudiat l'aplicació de les reaccións de metàtesis a enins, que sota catàlisi per complexes de ruteni formen un compost heterocíclic amb un sistema diènic exocíclic. S'ha assajat la reacció de metàtesi, utilitzant complexos de ruteni com a catalitzador, de 2-vinil-1-propargiloxibenzè i 2-etinil-1-al·liloxibenzè que han estat preparats segons mètodes descrits a la literatura a partir del salicilaldehid. En cap dels dos casos s'ha observat la formació del producte de metàtesi. L'addició d'un dienòfil per tal d'atrapar in situ el diè format tampoc ha permès aïllar el producte de metàtesi. Els intents de metàtesi de la 2-(2-feniletinil)-N-trifluoroacetil-N-al·lilanilina han portat a la recuperació del producte de partida, mentre que s'ha observat la formació del producte de metàtesi quan aquesta reacció s'ha assajat amb la 2-etinil-N-trifluoroacetil-N-al·lilanilina. En els dos casos els enins s'han prepartat a partir de la o-iodoanilina mitjançant una reacció de Sonogashira amb fenilacetilè i trimetilsililacetilè, respectivament, seguida de protecció del grup amino i de reacció amb bromur d'al·lil. S'ha desenvolupat un métode de preparació de derivats tri i tetracíclics de benzoxepines mitjançant una seqüència "one-pot" de metàtesi d'enins seguida d'una reacció de Diels-Alder. Els enins de partida s'han preparat per reacció de bromur de propargil amb o-al·lilfenols comercials o que s'han preparat mitjançant una transposició [3,3]-sigmatròpica d'éters al·lil arílics obtinguts per al·lilació de fenols. Els enins han estat sotmesos a condicions de metàtesi amb el catalitzador de Grubbs en diclorometà a temperatura ambient. Després de 5 hores de reacció s'observa que ja no queda producte de partida, s'afegeix un dienòfil i s'augmenta la temperatura a reflux per tal d'atrapar la 3-vinil-2,5-dihidrobenzo[b]oxepina formant el producte de cicloaddició. S'han usat com a dienòfils la maleimida, l'anhídrid maleic, la 1,4-quinona, l'azadicarboxilat de dietil i l'acetilendicarboxilat de dimetil. S'ha aconseguit la preparació dels cicloadductes amb rendiments que oscil·len entre el 8 i el 60%. En el cas que els dienòfils siguin cíclics es poden donar dues possibles orientacions en la reacció de cicloaddició de Diels-Alder, l'orientació endo i l'orientació exo. Mitjançant experiments mono i bidimensionals de ressonància magnètica nuclear de protó i carboni s'han assignat els desplaçaments químics de tots els protons i carbonis de la molècula. La utilització d'experiments nOe ha permès confirmar que s'obtenen els productes de l'aproximació endo en que els protons dels 3 centres quirals estan en disposició relativa cis. Aquests treballs han estat publicats recentment a Synlett 2001, 1784. The organic heterocyclic compunds have a great importance in chemistry due to their properties and most of them present biological activity. In this thesis we have studied new approaches to heterocyclic compounds. The first method consists in the formation of benzo[b]furans by an intramolecular nucleophilic aromatic substitution of a fluorine atom by an alcoxide generated by the opening of an epoxide using a non-nucleophilic strong base such as sodium tert-butoxide. The starting oxiranes have been prepared from readily available acetophenones. The first step is a bromination of the a-carbonylic position followed by an nucleophilic substitution of the bromine by an azolic ring and a methylenation of the carbonylic bond. We have studied the secuence of the opening and intramolecular cyclisation of 2-(2'-fluoroaryl)-2-(azolylmethyl)oxiranes. Fluorine is a better leaving group than chlorine, when we have used the chlorine as a leaving group we have obtained the benzo[b]furan and the allylic alcohol. The presence of an azolic ring (imidazole or triazole) improves the reaction of the opening of the oxirane. It is not possible to isolate the desired product when the reaction is carried out with 2-(2'-fluoroaryl)-2-methyloxiranes and a strong base. In the second part of this Thesis we have studied the ring-closing metathesis of the dienes as a method for the preparation of cyclic compounds. Since the apparition in 1992 of the catalysts developed by Grubbs and Schrock, the metathesis reactions are an important tool in the preparation of a wide range of products. We have investigated the preparation of indolizinium salts using metathesis reactions of N-allyl-2-vinylpyridinium and N-allyl-2-cinnamylpyridinium. It has not been possible to obtain the metathesis products. We have also investigated the preparation of 3,4-dihydroquinolizinium salts by metathesis of N-(3-butenyl)-2-cinnamylpyridinium salts but it has not been possible to obtain them. We have attempted the preparation of pyridium salts containing a second heteroatom in the 2-position of the aromatic ring. It has not been possible to achieve the preparation of the 1-allyl-2-allyloxypyridinium bromide by the sequential diallylation of 2-piridone. N-allyl-2-allyltiopyridinium and N-(3-butenyl)-2-allyltiopyridinium bromide do not react under metathesis conditions, probably due to the coordination of the sulphur atom to the ruthenium catalysts. We have attempted the preparation of the N-allyl-2-allylsulfonylpyridinium bromide by the allylation of the 2-allylsulfonylpyridine and by the oxidation of the N-allyl-2-allyltiopyridinium bromide, but in any case it has not been possible to prepare this compound. One of the objectives was the preparation of the 5,8,9,10-tetrahydro-9-aza-4a-azonia-benzocyclooctane by the metathesis of the 1-allyl-2-[(allyl-tert-butoxycarbonylamino)methyl]pyridinium bromide. When this salt was reacted under metathesis conditions, the deallylated product was obtained. The starting salt was preparared from 2-pyridinecarboxaldehyde by a reductive amination followed by protection of the amino group and allylation of the pyridine. Using reactions of ring-closing metathesis of dinenes we have achieved the preparation of bis(2,5-dihydropyrrolyl)sulfone and methanone. These compounds have been prepared by metathesis of the tetraallylsulfamide and tetraallylurea using the Grubbs' catalyst. The allylation of sulfamide and urea under basic conditions and by catalysis of Pd(0) species have been studied. The oxidation of the bis(2,5-dihydropyrrolyl)sulfone to bis(pyrrol-1-yl)sulfone has been achieved using 2,3-dichloro-5,6-dicyanoquinone as oxidating agent. Surpisingly it is possible to isolate the product of the oxidation of one of the dihydropyrrole rings, and it is necessary to increase the temperature and the reaction time to oxidate the second ring. We have developed a new synthesis of tetrahydro[1H]azepines by metathesis of diallylamines using Grubbs' catalysts. in this objective we pursued the preparaction of substituted tetrahydro[1H]azepines with controled stereochemistry. Before using chiral amines, we tried the reaction using the comercially available 5-hexen-2-one. This compound was treated under reductive amination conditions in the presence of allylamine, sodium cyanoborohydride acetic acid. The obtained amine did not react under metathesis conditions, and it was necessary to protect the amino group as a carbamate. With this compound the metathesis reaction took place with good yield. We have also investigated the preparation of substituted 5-hexen-2-ones by allylation of ethyl acetoacetate followed by the Claisen-Ireland rearrangement of crotyl esters of acetoacetates. In the last part, we have studied the extension of the metathesis reaction to enynes. The product of the metathesis of an enyne in the presenece of ruthenium catalyst is a cyclic compound with an exocyclic diene. We have attempted the metathesis reaction, using ruthenium complexes as catalysts, of the 2-vinyl-1-propargyloxybenzene and 2-ethynyl-1-allyloxybenzene. These compounds were prepared from salicylaldehyde using methods described in the bibliography. In any case we have observed the formation of the metathesis product. Then we attempted the addition of a dienofile in order to form a cycloadduct in situ with the diene, but we did not observe the formation of this compound. The attempts of the metathesis of the 2-(2-phenylethynyl)-N-trifluoroacetyl-N-allylaniline lead to the recovery of the starting material, however we have observed the formation of the metathesis product when we have tried the reaction of the 2-ethynyl-N-trifluoroacetyl-N-allylaniline. In both cases the enynes have been prepared from o-iodoaniline by a Sonogashira coupling with phenylacetilene and trimethylsilylacetilene, respectively, followed by protection of amino group and reaction with allyl bromide. A new preparation of tri and tetracyclic benzoxepines derivatives by a one-pot sequence consisting in a enyne metathesis followed by a Diels-Alder cycloaddition has been developed. The starting enynes have been prepared by the reaction of propargyl bromide with o-allylphenols. The allylphenols were comercially available or were prepared by a [3,3]-sigmatropic rearrangement of allyl aryl ethers obtained by allylation of phenols. The enynes were treated under metathesis conditions with Grubbs's catalysts at room temperature in dichloromethane. After 5 hours the starting enyne have disappered and a dienofile is added and the temperature is raised to reflux. we have used as dienofiles the maleimide, maleic anhydride, 1,4-quinone, ethyl azadicarboxylate and dimethyl acetilendicarboxylate. The preparation of cycloadducts have been achieved with 8-60% yield. Cyclic dienophiles can approach to diene in two ways (endo and exo) in the cycloaddition reaction. Using mono and bidimensional NMR experiments it has been possible to assign all the chemical displacements of the protons and carbons of the molecule. nOe experiments allow to confirm that the products come from the endo approach, and the protons of the 3 chiral centers are in cis position. This results have recently been published in Synlett 2001, 1784.