Implicación del enzima colino quinasa en transformación celular y carcinogénesis humana

Resumen

Las proteínas Ras están implicadas en procesos esenciales para el mantenimiento de las funciones celulares básicas como la regulación del crecimiento celular. En las últimas décadas se ha demostrado que estas proteínas inducen la liberación de segundos mensajeros fosfolipídicos involucrados en proliferación y transformación celular. Sin embargo, estos estudios han sido realizados prácticamente en su totalidad con Harvey-ras como miembro representativo de la familia, cuando los genes ras que aparecen mutados con mayor frecuencia en tumores humanos son Kirsten- y N-ras. En este trabajo hemos realizado, en primer lugar, un estudio comparativo de la alteración que producen los tres miembros de la familia de proteínas Ras sobre la ruta fosfolipasa D (PLD)/colino quinasa (ChoK)/fosforilcolina (PCho). Hemos observado que la activación de los enzimas PLD o ChoK, así como un aumento en la generación de PCho, son procesos comunes en células transformadas por estos oncogenes, sugiriendo que la activación de la ruta PLD/ChoK/PCho puede ser uno de los mecanismos utilizados por los oncogenes ras para inducir un crecimiento celular incontrolado. Por otro lado, pequeñas variaciones en la actividad PLD tras la expresión de estas tres oncoproteínas, así como diferencias en el transporte de colina desde el medio extracelular sin variaciones en la permeabilización de la membrana plasmática, no tienen efecto sobre la actividad ChoK ni sobre la producción de PCho, sugiriendo una regulación de ChoK independiente de colina, o lo que es lo mismo, de la cantidad de substrato disponible. En este sentido, demostramos que la regulación que Ras ejerce sobre ChoK es específica, indpendiente de la activación que Ras produce sobre PLD, confirmando una regulación de ChoK alternativa. Por último, mostramos evidencias de que la regulación de ChoK por Ras está mediada por sus efectores Ral GDS y PI3K. Por otra parte, el descubrimiento de Ch