Papel de la pancreastatina en la homeostasis de la glucosa

Resumen

En este trabajo hemos descrito por vez primera el efecto glucogenolítico de la pancreastatina. Lo evidenciamos en primer lugar en la rata in vivo. Cuando empezamos a trabajar con la pancreastatina, no se conocía su vida media, ni el lugar de degradación o excreción, hoy sabemos que tanto el riñón como el hígado juegan un papel en la metabolización del péptido (Tateishi et al 1990), sin embargo aún se desconoce su vida media. Empleamos por ello una dosis lo suficientemente alta como para que alcanzara una concentración inicial sanguínea de 5-10nM, que fue la dosis utilizada en los trabajos in vitro sobre el páncreas endocrino. Sin embargo, el hecho de desconocer su vida media, hace difícil la comparación de su actividad biológica in vivo con otros péptidos de vida media conocida, aunque hayamos utilizado dosis equimolares. Pero sobre todo, la dificultad de interpretación de los trabajos in vivo estriba en las relaciones interhormonales. Así, el hecho de que el glucagón o el VIP incrementen la secreción de insulina, es un dato a tener en cuenta si se quiere comparar con la pancreastatina, que es un péptido inhibidor de la secreción estimulada de insulina. Por ello, hay que tener cautela a la hora de concluir en el efecto glucogenolítico observado in vivo por la pancreastatina. Aunque hayamos observado un efecto comparable o incluso mayor al del VIP o el glucagón, no debemos olvidar que in vivo, el factor más importante de regulación del glucógeno es el par insulina-glucagón. De hecho, aunque no lo hemos mostrado en los resultados, la acción glucogenolítica de la pancreastatina in vivo, no se observaba en el periodo postprandial, cuando los niveles circulantes de insulina se encuentran elevados; por lo que el papel fisiológico de la pancreastatina secretada por el gránulo beta mantendría un papel secundario, como de hecho lo tiene en la modulación autocrina de la secreción de insulina. Pero la pancreastatina no se encuentra sólo en los gránulos beta. Como hemos visto anteriormente, es un péptido que parece distribuirse por todo el sistema neuroendocrino, aunque sea en forma de su precursor, la cromogranina A. La aportación del sistema cromafín en los niveles circulantes de pancreastatina, podría ser suficiente para producir este efecto glucogenolítico sinérgico al producido por las catecolaminas. Hemos podido constatar también la mayor actividad biológica del péptido de 17 aminoácidos, correspondientes al extremo C-terminal de la pancrastatina (del 33 al 499, como ya se había descrito para su acción sobre el páncreas endocrino. Nuestros resultados apoyan la idea de una hormona de 17 aminoácidos, con un proceso de síntesis que se iniciaría en la formación decromogranina A como prehormona, y que tendría como paso intermedio, la pancreastatina de 49 aminoácidos. Los trabajos in vitro confirmaron el papel glucogenolítico de la pancreastatina. El hecho de que la pancreastatina fuera activa a una concentración del orden nanomolar, está a favor de un papel fisiológico de esta nueva hormona sobre el hígado. También pudimos comprobar in vitro la mayor actividad biológica del fragmento 33-49 C-terminal de pancreastatina. Los estudios sobre el mecanismo de acción e la pancreastatina sobre el hepatocito han dado como resultado el encuadre de la pancreastatina dentro del grupo de hormonas cuya acción está medida por el Ca2+ y la proteína quinasa C, por lo que es de esperar que la pancreastatina active la fosfolipasa C de la membrana plasmáticas, que sería la responsable del incremento de los dos mediadores, el Ca2+ por el IP3, y la PKC por el diacil-glicerol. Así, pues, la pancreastatina parece actuar sobre el hígado del mismo modo que la vasopresina, con la cual hicimos los estudios comparativos in vitro, alcanzando la pancreastatina un 70-80% de la actividad de la vasopresina. Sin embargo, queda por resolver si la acción de la pancreastatina está vehiculada por su interacción con receptores V1 de vasopresina, con la que comparte los dos últimos aminoácidos del extremo C-terminal, que si bien no es mucho, es donde radica la actividad biológica de ambas hormonas. Ya hemos comentado el problema del marcaje radiactivo de la pancreastatina, por no tener restos de tirosina. Hasta la fecha, no ha aparecido ningún trabajo describiendo la caracterización de un receptor para pancreastatina. El coste elevado de la pancreastatina tirosilada puede ser una causa, aunque quizá la manipulación de su estructura modifique su configuración y/o su capacidad de unión al receptor putativo de la pancreastatina. Lo que está claro es que si la pancreastatina juega un papel en la homoeostasis de la glucosa, es a través de un receptor, tanto en la célula beta como en el hepatocito. La glucosa constituye la moneda de transacción energética intercelular por excelencia. Por esta razón, existe una extraordinaria estabilidad de la glucemia aún en las condiciones más extremas, tales como el ayuno o el ejercicio. Para mantener constante la concentración de glucosa en sangre, los seres superiores disponen de mecanismos extremadamente sofisticados. Entre éstos destaca el sistema hormonal del islote de Langerhans. La simpleza del par insluina-glucagón a dejado paso a un complejo sistema multiendocrino cuya complejidad se justifica por la importancia del mantenimiento de los niveles de glucemia. El caso más claro de desajuste de este sistema es la diabetes mellitus no insulín dependiente, que además es el de mayor prevalencia. Se conocen bien, aunque no del todo, las consecuencias nefastas de una hiperglucemia mantenida, no sólo en el sistema cardiovascular, sino en la misma célula beta (Unger y Grundy 1985). Hace relativamente poco tiempo apareció en la escena de la DMNID un nuevo péptido que como la pancreastatina es sintetizado en el gránulo beta (Lukinius et al 1989), se trata de la amilina (westermark 1989). Hoy en día es el marcador anatomo-químico más consistente de la DMNID. En el año 1988 se describió por vez primera el efecto insulín-resistente in vitro de dos péptidos de la misma familia, la amilina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (Leighton y Cooper). Poco después de describía este efecto in vivo (Sowa et al 1990). Nuestro trabajo ha contribuido en la inclusión de la pancreastatina en la escena de la DMNID y los problemas de insulín resistencia, al encontrar en este péptido un posible papel contrarregulador de la insulina, tanto en su secreción como en su acción a nivel hepático. El papel fisiológico de la pancreastatina, discutido en nuestros resultados, permanece aún por esclarecerse, pero ya ha aparecido un trabajo en el que se describen niveles elevados de pancreastatina en la DMNID tras una sobrecarga intravenosa de glucos (Funakoshi et al 1990). En este trabajo, los pacientes que tenían elevada la pancreastatina plasmática estaban tomando sulfonil-ureas, con lo que las conclusiones son más difíciles de obtener. Sin embargo, la pancreastatina tendrá sin duda mucho que decir en el amplio síndrome llamado diabetes mellitus no insulín-dependiente. Hay otro síndrome, llamado X o de Reaven, que incluye la presencia de hiperinsulinemia e hipertensión esencial, que hace también posible la inclusión de la pancreastatina como un elemento a estudiar en este tipo de alteraciones en la secreción de insluina. Como hemos visto, la pancreastatina es un modulador tanto de la secreción de insulina como de catecolaminas, que son las hormonas patológicamente elevadas en este grupo de pacientes hipertensos. Teniendo en cuenta que la pancreastatina podría tener un papel en la resistencia a la insulina, se abren dos nuevos campos de investigación de este nuevo péptido. Por un lado, el estudio in vitro de la posible resistencia a la insulina ocasionada por la pancreastatina. Y por otro el estudio del sistema insulina-catecolaminas-pancreastatina en los pacientes con este nuevo síndrome tan frecuente hoy día. Sin duda alguna, la pancrastatina será una hormona que haya que estudiar para comprender mejor estos dos grandes síndromes que tienen como denominador común las alteraciones en la secreción de insulina, como son la diabetes mellitus no insulñin dependiente y el síndrome X o de hiperinsulinismo-hipertensión.