Análisis del fenómeno de sensibilización central y papel de la estimulación del nervio occipital en la cefalea en racimos

Abstract

Introducción La cefalea en racimos (CR) es el tipo de cefalea primaria más incapacitante y se define como la aparición de un dolor intenso estrictamente unilateral en región orbitaria, supraorbitaria, temporal, o en cualquier combinación de estos lugares, con una duración de 15-180 minutos, que se presentan con una frecuencia variable desde un episodio cada dos días hasta ocho episodios al día y asocia signos autonómicos y/o inquietud psicomotriz. Según el patrón temporal, de acuerdo con la última versión de la Clasificación Internacional de Cefaleas (ICHD- III), la CR se puede subclasificar en forma episódica (80-90%) o crónica. Existen aún muchas lagunas respecto a los mecanismos implicados en esta enfermedad y su relación con otras cefaleas primarias como la migraña. Un concepto cada vez más presente en la explicación del dolor crónico es el de sensibilización central (SC) que, según la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP), se define como un aumento de la respuesta de las neuronas nociceptivas del sistema nervioso central a su umbral de estimulación. Cuando se produce SC, el dolor se provoca por estímulos normalmente inocuos (alodinia), es además exagerado y prolongado cuando el estímulo es nocivo (hiperalgesia) y se extiende además más allá de la lesión (hiperalgesia secundaria). Lo síndromes de sensibilización central (SCC) tienen el nexo común de la SC que implica la hiperexcitabilidad de las neuronas centrales a través de diversas actividades sinápticas, neurotransmisoras/neuroquímicas y entre estas entidades figuran la migraña crónica, cefalea tensional crónica, fibromialgia, etc. Aspectos como la alodinia, la hiperalgesia, sumación temporal que contribuyen a explicar el papel que juega la SC en el dolor crónico han sido estudiados principalmente en algunas cefaleas primarias como la migraña y la cefalea tensional. Sin embargo, existen pocos estudios que hayan valorado la presencia de estos aspectos en pacientes diagnosticados de CR y los que hay presentan resultados variables. De hecho, la propia presencia del fenómeno de SC en la CR, como ocurre en otras cefaleas primarias, ha sido objeto de controversia. La SC puede ser objetivada mediante algometría (umbral de detección de dolor por presión) así como sumación temporal y escalas de determinación de la alodinia. Vinculadas a todos estos procesos de dolor crónico y SC están la presencia de comorbilidad psiquiátrica, que, en el caso de la CR, presenta mucha variabilidad según diversos estudios. Otra variable relacionada, que cada vez está obteniendo mayor interés en las investigaciones de dolor, es el catastrofismo ante el dolor, existiendo actualmente una ausencia de investigación en este aspecto en la CR. Por tanto, es necesario estudiar la presencia de todos estos hallazgos para confirmar que, al igual que en otras cefaleas primarias, en la CR también se desarrolla fenómeno de SC. Cuando los pacientes con formas crónicas de CR, que presumimos desarrollan SC, presentan fallos a los tratamientos disponibles según las distintas guías médicas, surge el concepto de CRC refractaria. Ante estos pacientes la neuromodulación central y periférica podría constituir una esperanza de tratamiento. La evidencia científica que apoya estas terapias es limitada debido a la baja prevalencia de pacientes con CRC refractaria y la dificultad para acceder a terapias de neuromodulación, por ser procedimientos habitualmente costosos y ser necesarios centros con experiencia para su implantación. Entre estos tratamientos, el estimulador del nervio occipital (ENO) actúa a nivel periférico reduciendo la frecuencia e intensidad de los episodios mediante la inhibición de la actividad nociceptiva en las fibras C y Aδ, siendo también capaz de producir una neuromodulación central según estudios de neuroimagen funcional. Por todo esto, el ENO, podría ser una opción segura y efectiva, pero, tal y como sugieren diversas guías internacionales, la evidencia para apoyar su uso es limitada. La mayoría de los estudios son series de pacientes con resultados prometedores, pero presentan varias limitaciones como periodos cortos de seguimiento, tamaños muestrales reducidos o heterogéneos en su población y variabilidad respecto a los dispositivos empleados. Por todo ello, eran necesarios nuevos estudios con seguimientos largos y pacientes bien seleccionados para poder posicionar estos dispositivos mínimamente invasivos como un tratamiento útil ante esta enfermedad. Hipótesis Dado que existe cierta controversia sobre el desarrollo de fenómenos de SC en los pacientes con CR, como ocurre en otro tipo de cefaleas primarias, pensamos que la demostración de signos compatibles con SC en pacientes con CR podría contribuir a confirmar su existencia. La constatación de su presencia se realizaría mediante la determinación de alodinia cutánea, sumación temporal, comorbilidad psiquiátrica, alto catastrofismo ante el dolor e impacto en la calidad de vida, así como la relación entre las mismas. Además, aquellos pacientes con formas crónicas refractarias y que, por tanto, desarrollasen más fenómenos de SC podrían beneficiarse del tratamiento neuromodulador a largo plazo con el estimulador del nervio occipital para reducir la frecuencia, intensidad de crisis y consumo de medicación. Y, dado que las series descritas de pacientes con CRC y estimulador del nervio occipital tienen múltiples limitaciones, (tiempo de seguimiento limitado, tamaño muestral pequeño, heterogeneidad de pacientes y dispositivos), aportar una serie de pacientes ayudaría a aclarar la utilidad de la neuromodulación periférica. Para demostrar esta hipótesis, nos planteamos los siguientes objetivos: Objetivos 1- Analizar mediante test cuantitativos sensoriales y escalas validadas la presencia de signos y síntomas de SC como alodinia, hiperalgesia, sumación temporal y su relación con factores psicológicos en pacientes con CR. 2- Identificar la presencia de catastrofismo ante el dolor y el impacto de la cefalea en pacientes con CR. a. Analizar la relación e influencia que tiene el catastrofismo, comorbilidad psiquiátrica y el impacto de la cefalea en pacientes diagnosticados de CR. b. Confirmar la presencia de alodinia en pacientes con CR 3- Evaluar el resultado de la Estimulación del Nervio Occipital (ENO) como una terapia a largo plazo en pacientes con CRC refractaria y SC, considerando como variables el número de ataques, su intensidad, consumo de medicación y la seguridad de este procedimiento. Material, métodos y resultados El trabajo se ha desarrollado de forma secuencial en dos fases: Fase 1 de la investigación: Confirmación de la existencia de fenómeno de sensibilización central en la cefalea en racimos. En esta fase inicial nos propusimos estudiar la existencia de fenómenos de SC en pacientes diagnosticados de CR. Por ello, los 2 primeros artículos, cuyos métodos y resultados se exponen a continuación, fueron en paralelo y están centrados en el diagnóstico y confirmación de la presencia de signos y síntomas compatibles o relacionados con un proceso de SC en pacientes con CR: 1- El primer artículo, publicado en la revista Pain Medicine, constituye el punto de partida de la investigación. Se trata de un estudio observacional, de corte transversal, tipo caso-control. En este trabajo se realizaron las siguientes pruebas cuantitativas sensoriales: Umbrales de detección de dolor por presión con algometría digital, y sumación temporal de estímulos mediante filamentos de Von Frey. Los participantes del estudio también completaron cuestionarios sobre comorbilidades psicológicas (Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), Beck Depression Inventory (BDI-II), State-Trait Anxiety Inventory (STAI)), impacto de la cefalea (Headache Impact Test (HIT-6)), alodinia (ASC-12) y calidad de vida (Short Form–36 (SF-36)). Se detectaron diferencias entre ambos grupos y correlaciones en los pacientes con CR entre las distintas variables estudiadas. Los resultados de este primer artículo son los siguientes: a. Todos los UDP evaluados, tanto en regiones trigeminales como extra trigeminales, fueron significativamente menores en el grupo de CR en comparación con controles sanos. No detectamos diferencias respecto a la magnitud de la sumación temporal de estímulos entre ambos grupos. b. Detectamos diferencias estadísticamente significativas respecto a controles en ansiedad, depresión, calidad de vida, impacto de la cefalea y alodinia medido mediante las siguientes escalas HADS (p < 0,01), BDI (p < 0,01), STAI (p < 0,01), SF-36 (p < 0,01), HIT-6 (p < 0,001) y ASC (p < 0,01). c. El grupo de pacientes con CR mostró una correlación negativa moderada entre la frecuencia de ataques y depresión (BDI) (rho= –0,52, p= 0,03), una fuerte correlación positiva entre la duración del episodio de cefalea y la ansiedad (rho = 0,86, p= 0,01) y una correlación negativa moderada entre intensidad del dolor y UDP en la región V1 tanto del lado sintomático (rho= –0.66, p < 0,01) como del asintomático (rho = –0,65, p < 0,01). d. En este grupo de CR detectamos una correlación moderada negativa entre la calidad de vida (SF-36) y presencia de ansiedad (HADS (rho= –0,64, p= 0,03) y depresión (BDI-II) (rho = –0,59, p = 0,03). 2- El segundo artículo, publicado en la revista Neurological Sciences, también es un estudio observacional, de corte transversal, tipo caso-control. En este estudio nos centramos en la presencia de catastrofismo ante el dolor, ansiedad, depresión y el impacto de la cefalea en los pacientes con CR. Nos propusimos analizar las distintas correlaciones entre la presencia de alodinia, catastrofismo, comorbilidad psiquiátrica, calidad de vida e impacto de la cefalea. Realizamos un modelo de regresión para determinar el impacto de la cefalea y la ansiedad como predictores de un mayor catastrofismo ante el dolor. Además, confirmamos algunos hallazgos del estudio 1 como la presencia de alodinia en estos pacientes. Los resultados del segundo artículo son los siguientes: a. Encontramos una correlación entre la alodinia (ASC), catastrofismo (PCS), presencia de ansiedad-depresión (HADS), calidad de vida e impacto de la cefalea en grupo de pacientes con CR presentando una fuerte correlación positiva entre el catrastrofismo ante el dolor (PCS) y la ansiedad (rho = 0,69; p < 0,001), catastrofismo y depresión (rho = 0,62; p< 0,001) y depresión y calidad de vida (EuroQoL (rho = − 0,68; p < 0,001)) b. Nuestro modelo de regresión mostró que la combinación de ansiedad e impacto de la cefalea era una covariable significativa predictora de varianza del catastrofismo ante el dolor (R2 ajustado = 0,52; p=0,02). c. Demostramos diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con CR y el grupo control en alodinia, catastrofismo ante el dolor e impacto de la cefalea determinado mediante las siguientes escalas Allodynia Symptom Checklist (ASC) (p < 0,001), Pain Catastrophizing Scale (PCS) (p < 0,001) y Headache Impact Test (HIT-6) (p < 0,001) Fase 2 de la investigación: Efecto de la neuromodulación con estimulador del nervio occipital mayor en pacientes con cefalea en racimos crónica refractaria. Tras haber demostrado la presencia de signos compatibles con la existencia de un fenómeno de SC en pacientes con CR en los 2 primeros artículos, consideramos que, la neuromodulación periférica mediante ENO, podría constituir una alternativa útil a largo plazo en el tratamiento de las formas crónicas refractarias de esta enfermedad que habrían desarrollado fenómenos de SC. Por ello, realizamos un registro de todos aquellos pacientes con CR e implantación de un ENO que permitiese solventar las carencias detectadas en estudios previos como el seguimiento limitado o la heterogeneidad de pacientes y dispositivos: 3- El tercer y último trabajo de esta tesis, publicado en la revista Brain Sciences, se trata de un estudio observacional retrospectivo con muestreo consecutivo que se centra en aquellos pacientes con CRC refractaria y que por ello han podido desarrollar un proceso más marcado de SC y su respuesta a largo plazo tras la implantación del estimulador del nervio occipital (ENO). Mediante el análisis de la historia clínica y los diarios de cefaleas de los pacientes se estudiaron todos aquellos pacientes con CRC refractaria tratados con un ENO con un seguimiento mínimo de 2 años. Los resultados del tercer artículo de esta tesis son los siguientes: a. Después de una mediana de seguimiento excepcional de 6 años ([4,5-9] tras la implantación del estimulador del nervio occipital, los pacientes con CRC refractaria redujeron sus ataques de una mediana basal de 30 por semana a 22,5 por semana (5.6–37.5, p = 0.012) a los 3 meses. Esta cifra continuó reduciéndose hasta 7,5 ataques por semana a los 12 meses (p=0,006) y, por último, hasta 15 ataques semanales al final del seguimiento (p= 0,041). b. La escala visual analógica del dolor (EVA) pasó de una intensidad de dolor percibido de 10/10 inicialmente durante el episodio de cefalea, a una intensidad de 8/10 a los 3 meses (p = 0,011), siendo de 7/10 a los 12 meses y al final del seguimiento respectivamente (p=0,008; p = 0,003). c. El 23.5% de los pacientes con CR tratados con ENO tuvieron una impresión de mejoría ≥70% a los 3 meses, del 41.2% al año y del 27,8 % al final del seguimiento. El 76,5% de los pacientes pudieron reducir su medicación preventiva oral, llegando a cesarla en el 17,7% de los casos. Todos los respondedores redujeron el consumo de triptanes y en el caso de 3 pacientes se produjo el cese absoluto. d. Se registraron un 41.2% de efectos adversos, ninguno de ellos fue grave y en general bien tolerados. Conclusiones 1. Los pacientes con CR tienen los UDP disminuidos en regiones craneales y extracraneales, sugiriendo la existencia de SC como ocurre en otras cefaleas primarias. También hemos encontrado una alta prevalencia de comorbilidad psiquiátrica que se correlaciona con la frecuencia y duración de los ataques de CR. 2. Los pacientes con CR presentan altos niveles de catastrofismo ante el dolor e impacto de la cefalea y alodinia confirmado así la presencia de signos de SC en esta patología. Hemos encontrado una relación entre la presencia de comorbilidad psiquiátrica, catastrofismo e impacto en la calidad de vida. Un alto impacto de la cefalea en la calidad de vida y la presencia de ansiedad predicen presentar un alto catastrofismo ante el dolor. 3. La estimulación bilateral de los NOM es una alternativa útil a largo plazo para aquellos pacientes con CRC refractaria que han desarrollado una situación clínica compatible con un proceso de SC, teniendo un efecto positivo en la reducción en intensidad, frecuencia de los ataques y consumo de medicación, con unos efectos adversos leves.