Mecanismos de regulación de la quinasa de receptores acoplados a proteínas G GRK2
- Sarnago Cebada, Susana
- Federico Mayor Menéndez Director/a
Universitat de defensa: Universidad Autónoma de Madrid
Fecha de defensa: 31 de de maig de 2001
- Jorgina Satrústegui Gil-Delgado President/a
- Balbino Jose Alarcon Sanchez Secretari/ària
- Víctor Sánchez-Margalet Vocal
- Piero Crespo Vocal
- Margarita Lorenzo Balado Vocal
Tipus: Tesi
Resum
En esta tesis doctoral se describen nuevos mecanismos de regulación de la quinasa de receptores acoplados a proteínas G, GRK2. Esta quimasa desempeña un papel muy importante en la desensibilización y señalización de numerosos receptores, y sus niveles y funcionalidad se encuentran alterados en diversas patologías como hipertensión, hipotiroidismo o fallo cardiaco congestivo. El trabajo realizado en esta tesis ha permitido proponer un mecanismo funcional para la activación y translocación de GRK2 en respuesta a estímulo basado en la modulación de la actividad de GRK2 frente a distintos sustratos por dominio N y C-terminales de la quinasa, junto con el efecto protector de un péptido C-terminal en su proteolisis parcial, y en la elaboración de un modelo molecular para GRK2. En este modelo, GRK2 se mantendría en un estado basal inactivo mediante interacciones intramoleculares entre los dominios RGS, PH y catalítico. La ruptura de esos contactos por interacción con subunidades Gbetay, lípidos y receptores activados promoverían cambios conformacionales que simultáneamente translocan GRK2 a la membrana y la activan. Se ha demostrado también la regulación de la quinasa por fosforilación por otras quinasas activadas por receptores acoplados a proteínas G como Src y MAPK. GRK2 recombinante se fosforila por la tirosina quinasa c-Src con rapidez, alta afinidad, y estequiométricamente.La fosforilación de GRK2 en residuos de tirosina tienen lugar también en un contexto celular, tanto en sistemas heterólogos, como endógenos, en respuesta a la estimulación de diversos receptores acoplados a distintas proteínas G, entre los que se encuentran los receptores beta2- y alfa2A-adrenérgicos, el receptor M1-muscarínico de acetilcolina, y el receptor de quimioquinas CXCR4. Por tanto, este mecanismo de regulación de GRK2 por fosforilación sería inherente a la estimulación de múltiples receptores acoplados a proteínas G. Además