Characterization of pneumonia among children under five years of age hospitalized in thimphu, bhutan caracterización de la neumonía en niños menores de cinco años hospitalizados en thimphu, bután

Resumen

Introducción La neumonía es la principal causa de mortalidad en niños menores de cinco años. Un niño muere de neumonía cada 39 segundos. Aunque la neumonía afecta a la población infantil de todo el mundo, la principal carga sigue estando concentrada de forma desproporcionada en los países de ingresos bajos y medianos del sudeste asiático y África subsahariana. En las últimas décadas se han realizado esfuerzos mundiales innegables que han conducido a avances considerables en la reducción de la morbilidad y la mortalidad asociadas a esta enfermedad. Sin embargo, a menos que el mundo acelere los esfuerzos para abordar específicamente esta enfermedad, 3,2 millones de niños morirán innecesariamente de neumonía entre 2020 y 2030. El Reino de Bután es un pequeño país en el Himalaya oriental, con una población de alrededor de 800.000 personas. Este país de predominio montañoso se eleva desde unos 100 m en la frontera sur con la India hasta las altas cumbres del Himalaya por encima de los 7500 m al norte. La capital, Thimphu, se sitúa a una altitud de 2334 m. El clima varía con la altitud, desde tropical en el sur hasta alpino con inviernos muy fríos en el norte. Bután está clasificado como un país de ingresos medianos bajos. Los servicios esenciales de salud son gratuitos para los ciudadanos butaneses tanto para la medicina moderna como para la medicina tradicional. El sistema de salud se basa en la atención primaria y es accesible hasta en las zonas más remotas del país a pesar de las dificultades geográficas. La neumonía sigue siendo un importante problema de salud pública en Bután, siendo responsable del 15% de las muertes en niños menores de 5 años y del 27% de las muertes post-neonatales. Dado que la epidemiología y los patógenos causantes de la neumonía infantil difieren en todo el mundo, es imperativo obtener datos locales fiables para desarrollar e implementar intervenciones específicas para reducir la morbimortalidad asociada con esta enfermedad. Objetivos El objetivo principal de esta tesis fue identificar y reducir las lagunas de conocimiento sobre la epidemiología, la etiología, la presentación clínica y los hallazgos radiológicos de la neumonía infantil en Bután para caracterizar esta enfermedad y contribuir a su comprensión en el contexto local. Esta tesis también tuvo como objetivo evaluar el rol diagnóstico y pronóstico de ciertos biomarcadores por si solos, combinados o en adición a escalas de puntuación clínica para estratificar el riesgo de los niños hospitalizados con neumonía y predecir su resultado clínico. Métodos El primer artículo señala la necesidad de investigación local y comenta los desafíos locales para llevarla a cabo. El segundo artículo es una revisión sistemática que resume todo lo que se sabe sobre la neumonía infantil en Bután y que identifica las lagunas de conocimiento en este campo. Se utilizaron los resultados de esta revisión y las carencias de conocimiento para enfocar los objetivos del estudio RIBhuC (del inglés Respiratory Infections in Bhutanese Children). Se detallan los hallazgos del estudio RIBhuC en los artículos 3 a 6 de esta tesis. El estudio RIBhuC se llevó a cabo entre el 1 de julio del 2017 y el 30 de junio del 2018 Se reclutó prospectivamente a todos los niños entre 2 y 59 meses ingresados por neumonía clínica según los criterios de la OMS, siempre que los padres o cuidadores aceptaran participar en el estudio. Al ingreso, se realizó un examen físico completo incluyendo mediciones antropométricas y toma de signos vitales. Se recogieron datos demográficos y clínicos mediante entrevistas con los familiares y a partir del expediente médico. Se realizó una radiografía de tórax anteroposterior en las primeras 24 horas del ingreso y se clasificaron los niños según los criterios radiológicos de la OMS. Se recogieron muestras de sangre en el momento del reclutamiento, o lo antes posible después del reclutamiento, para análisis de hematología y bioquímica, cultivo bacteriano, e identificación de Streptococcus pneumoniae mediante la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real a partir de dos gotas de sangre en papel de filtro. También se midieron los niveles plasmáticos de once biomarcadores de respuesta del huésped, incluyendo seis marcadores de activación endotelial e inmune: la interleucina-6 (IL-6), la interleucina-8 (IL-8), el receptor de activación soluble expresado en células mieloides-1 (sTREM-1), el receptor soluble del factor de necrosis tumoral 1 (sTNFR1), la angiopoyetina-2 (Angpt-2), y la tirosina quinasa-1 soluble similar a fms (sFlt1). Finalmente, se recogieron muestras respiratorias mediante lavado nasofaríngeo para la identificación molecular de 17 virus respiratorios y 4 bacterias atípicas, así como para la detección y tipificación capsular neumocócica. El tercer artículo describe el perfil etiológico y las características demográficas y clínicas de esta cohorte de niños butaneses ingresados con neumonía clínica. El cuarto artículo presenta la prevalencia de portadores nasofaríngeos neumocócicos y los serotipos neumocócicos circulantes entre los niños butaneses ingresados con neumonía clínica antes de la introducción de la vacuna antineumocócica conjugada en el país. Comparamos la prevalencia y tipos de virus respiratorios entre niños con y sin colonización nasofaríngea neumocócica para contribuir a la comprensión de la interacción entre la colonización nasofaríngea neumocócica y las coinfecciones virales. El quinto artículo describe los hallazgos radiológicos y evalúa las diferencias en cuanto a características demográficas, etiológicas, clínicas y niveles de biomarcadores según los hallazgos radiológicos. En este artículo, también se evalúa la utilidad de biomarcadores para diferenciar entre neumonía bacteriana y viral, considerando el hallazgo de neumonía radiológica (condensación, derrame pleural o ambos) como indicador de neumonía bacteriana. El sexto y último artículo de esta tesis evalúa el rendimiento de características clínicas, pruebas de laboratorio, escalas de puntuación clínica y biomarcadores para estratificar el riesgo pronóstico de los niños con neumonía clínica en el momento del ingreso y predecir su resultado clínico. Resultados principales El primer artículo de esta tesis expone lo fundamental que es contar con datos locales fiables que permitan informar políticas basadas en la evidencia. Los principales desafíos para desarrollar y llevar a cabo una investigación local en Bután son la falta de conciencia de que la investigación es necesaria; la falta de motivación, de conocimientos metodológicos, de capacidad analítica y de valoración crítica; la priorización de fondos; y la priorización de los profesionales de la salud hacia la medicine asistencial, la cual representa una carga de trabajo considerable. La revisión sistemática (segundo artículo) incluyó 44 artículos y documentos que resumimos cualitativamente. Concluimos que la neumonía sigue siendo responsable de una alta morbimortalidad en niños en Bután. El sistema de vigilancia nacional en vigor se centra en la identificación del virus influenza, aunque recientemente se ha introducido la monitorización de otros virus respiratorios. Encontramos muy pocos o ningún dato que describiesen las características epidemiológicas, etiológicas de causa bacteriana, clínicas, radiológicas y pronósticas de la neumonía infantil en Bután. El estudio RIBhuC incluyó a 189 niños con neumonía clínica definida según los criterios de la OMS, hospitalizados en el Hospital Nacional de Referencia Jigme Dorji Wangchuck, lo que corresponde al 11.9% de todos los ingresos pediátricos durante el periodo del estudio. El tercer artículo describe las características demográficas, clínicas y microbiológicas de esta cohorte. Seis niños murieron, lo que corresponde a una tasa de letalidad del 3,2%. Estos seis niños fueron remitidos desde otros centros sanitarios lejos de la hallazgo de neumonía radiológica (condensación, derrame pleural o ambos) como indicador de neumonía bacteriana. El sexto y último artículo de esta tesis evalúa el rendimiento de características clínicas, pruebas de laboratorio, escalas de puntuación clínica y biomarcadores para estratificar el riesgo pronóstico de los niños con neumonía clínica en el momento del ingreso y predecir su resultado clínico. Resultados principales El primer artículo de esta tesis expone lo fundamental que es contar con datos locales fiables que permitan informar políticas basadas en la evidencia. Los principales desafíos para desarrollar y llevar a cabo una investigación local en Bután son la falta de conciencia de que la investigación es necesaria; la falta de motivación, de conocimientos metodológicos, de capacidad analítica y de valoración crítica; la priorización de fondos; y la priorización de los profesionales de la salud hacia la medicine asistencial, la cual representa una carga de trabajo considerable. La revisión sistemática (segundo artículo) incluyó 44 artículos y documentos que resumimos cualitativamente. Concluimos que la neumonía sigue siendo responsable de una alta morbimortalidad en niños en Bután. El sistema de vigilancia nacional en vigor se centra en la identificación del virus influenza, aunque recientemente se ha introducido la monitorización de otros virus respiratorios. Encontramos muy pocos o ningún dato que describiesen las características epidemiológicas, etiológicas de causa bacteriana, clínicas, radiológicas y pronósticas de la neumonía infantil en Bután. El estudio RIBhuC incluyó a 189 niños con neumonía clínica definida según los criterios de la OMS, hospitalizados en el Hospital Nacional de Referencia Jigme Dorji Wangchuck, lo que corresponde al 11.9% de todos los ingresos pediátricos durante el periodo del estudio. El tercer artículo describe las características demográficas, clínicas y microbiológicas de esta cohorte. Seis niños murieron, lo que corresponde a una tasa de letalidad del 3,2%. Estos seis niños fueron remitidos desde otros centros sanitarios lejos de la capital, y llegaron en estado crítico. La duración mediana de hospitalización fue de cuatro días. Más de la mitad (53,4%) de la cohorte eran lactantes menores de 12 meses de edad. El 75% de los niños estaba correctamente inmunizado de acuerdo con el calendario vacunal por edad, mientras que el 25% restante sólo estaba parcialmente inmunizado. Un niño de cada 10 presentaba desnutrición. El menor número de admisiones se registró durante el invierno (21 de diciembre al 20 de marzo), que corresponde a la estación más fría en Bután. La mayoría de los niños (79,4%) presentó neumonía grave, según los criterios de la OMS. Al ingreso, la mitad de los niños presentaba taquipnea, las tres cuartas partes presentaban hipoxemia (definida como SpO2 <90%) y el 54,3% presentaba tiraje subcostal o intercostal nferior. De las 149 radiografías de tórax legibles, el 53,0% eran normales, el 26,2% se clasificaron como neumonía con consolidación, derrame, o ambos (criterio principal de la evaluación de la existencia de la neumonía según los criterios de la OMS, de aquí adelante referido como “neumonía radiológica”) y el 20,8% como “otros infiltrados”. Se detectó crecimiento bacteriano no relacionado con contaminación en 8/148 (5,4%) de los hemocultivos, con solo dos casos de Streptococcus pneumoniae. Se detectó Bordetella pertussis por estudio molecular en tres niños, de los cuales un lactante de cinco meses que falleció. La detección de virus en las secreciones de las vías respiratorias superiores fue común, con al menos un virus detectado en 103/115 (89,6%) niños, siendo infecciones mixtas en el 34,0% de los casos. Los tres virus más comúnmente aislados fueron el virus respiratorio sincitial (52/115; 45,2%), el rinovirus (42/115; 36,5%) y los virus de la parainfluenza humana (19/115; 16,5%). El cuarto artículo muestra que 62.8% (76/121) de los niños reclutados eran grupos de serotipos cuando no fue posible diferenciarlos). La mitad de los niños portadores estaban colonizados con al menos dos y hasta cinco serotipos diferentes. Basándonos en hallazgos de estudios anteriores, consideramos los serotipos 1, 3, 4, 5, 7F, 14, 18C y 19A como altamente invasivos y nos referimos a los serotipos restantes como "menos altamente invasivos". La mayoría de los niños presentaron serotipos menos altamente invasivos, de los cuales los más frecuentes fueron 7B/C o 40 (43,4%), 6A/B (15,8%), 14 (11,8%) y 23F (7,9%). Aproximadamente un tercio de los niños presentaron serotipos altamente invasivos, de los cuales los más frecuentes fueron los serotipos 14 (11,8%), 3 (6,6%) y 1 (6,6%). Más de la mitad de los niños (57,9%) presentaba al menos un serotipo incluido en la vacuna antineumocócica conjugada 13-valente, y la mitad de los niños presentaba al menos un serotipo incluido en cualquiera de las dos vacunas conjugadas neumocócicos 10-valentes disponibles comercialmente. Detectamos una proporción similar de coinfección viral entre niños colonizados por neumococos en la nasofaringe (62/70; 88,6%) y los no colonizados (36/40; 90,0%). El rinovirus fue menos común entre los portadores neumocócicos (20/70; 28,6% versus 19/40; 47,5%; p = 0,046). No encontramos otras diferencias significativas en la detección de otros virus. En el quinto artículo, evaluamos la asociación entre signos clínicos, agentes patógenos, y biomarcadores, y hallazgos radiológicos entre los 149 niños con radiografías de tórax de buena calidad (26,2% con neumonía radiológica). No encontramos diferencias significativas en la identificación de virus respiratorios entre niños con diferentes hallazgos radiológicos. De los niños con neumonía radiológica, y comparado con los niños con radiografía normal o con “otros infiltrados”, una mayor proporción de niños refirieron síntomas (64,1% versus 38,5%, p = 0,007) o fiebre (42,1% versus 21,3%, p = 0,045) durante al menos cinco días antes del ingreso, y una mayor proporción de niños presentaron neumonía grave según los criterios clínicos de la OMS (92,3% versus 75,5%, p = 0,033). No se identificó ningún signo clínico predictivo de neumonía o ausencia de neumonía radiológica. Sin embargo, la velocidad de sedimentación globular y los niveles plasmáticos de proteína C reactiva y procalcitonina fueron más altos en los niños con neumonía radiológica y con asociación estadísticamente significativa después de ajustar por factores de confusión. El biomarcador con mayor poder discriminativo para identificar la neumonía radiológica como identificador de etiología bacteriana fue la procalcitonina, con una sensibilidad del 72.0% y especificidad del 66.2%. Ninguno de los marcadores de activación inmunitaria y endotelial mostró buena capacidad de discriminación para la neumonía radiológica. El sexto artículo evaluó el rendimiento de biomarcadores, solos o combinados con características clínicas o escalas de puntuación clínica para estratificar el riesgo de los 118 niños cuyos biomarcadores se han cuantificado. Un total de 23/118 (19,5%) niños progresaron a un mal pronóstico, definido como muerte (n = 3) u oxigenoterapia necesaria durante más de cinco días (n = 20). La educación de los padres, el empleo de los padres, y el tiempo que tardan las familias para acceder a los centros de salud no se asociaron con mal pronóstico. Consideramos cuatro escalas clínicas: la RISC (del inglés Respiratory Index of Severity in Children), la RISC-Malawi, la puntuación de disfunción de órganos de Lambaréné (LODS), y la clasificación de gravedad de la OMS. La puntuación RISC fue la escala clínica con mayor poder predictivo pronóstico (área bajo la curva ROC [AUROC] 0,75), especialmente en lactantes <12 meses (AUROC 0,80). Sin embargo, ninguno de los signos clínicos de manera individual presentó un poder predictor suficientemente bueno como para permitir la toma de decisiones clínicas con confianza. La elevación de biomarcadores que se suelen usar de forma rutinaria, como los leucocitos, las plaquetas, la velocidad de sedimentación globular, y la proteína C reactiva, no se asoció con mal pronóstico. Los niveles plasmáticos de IL-8, sTREM-1, sTNFR1, Angpt-2, y sFlt1 fueron significativamente más elevados en los niños que progresaron a mal pronóstico, siendo las diferencias estadísticamente significativas después de ajustar por posibles factores de confusión excepto para IL-8. Los biomarcadores con mayor poder predictivo pronóstico fueron sFlt1 (AUROC 0.71), sTNFR1 (AUROC 0.69), y sTREM-1 (AUROC 0.68). La combinación de cualquiera de estos tres biomarcadores con la presencia de tiraje de pared torácica inferior o con RISC mejoró significativamente el rendimiento pronóstico de estos signos o escalas clínicas. La cuantificación al ingreso de sTNFR1 en niños ≥12 meses con neumonía permitió identificar a aquellos con riesgo de muerte o que requirieron más de cinco días de tratamiento con oxígeno. Además, sTNFR1 en este grupo de edad mostró un rendimiento mayor que el de las características clínicas o escalas de puntuación, y su combinación con un signo clínico no aumentó significativamente su rendimiento. Conclusiones ● El estudio RIBhuC proporcionó hallazgos que permiten una caracterización integral de los niños ingresados con neumonía en el Hospital Nacional de Referencia en Bután. ● Los seis niños que fallecieron fueron derivados de centros de salud alejados de Thimphu y llegaron al Hospital de Referencia Nacional en condiciones críticas. ● Alrededor del 25% de los niños estaba parcialmente inmunizado acorde a su edad y el 9% de los niños presentaba desnutrición. ● La etiología bacteriana fue poco frecuente, con solo dos casos confirmados de Streptococcus Pneumoniae, mientras que se detectaron virus respiratorios en una proporción considerable de niños. Estos hallazgos microbiológicos se asemejan al perfil etiológico de la neumonía infantil en países de ingresos altos, sugiriendo que Bután parece haber alcanzado una etapa avanzada en la transición epidemiológica. ● Este estudio informa de la magnitud de los portadores nasofaríngeos neumocócicos y revela los serotipos neumocócicos circulantes entre los niños butaneses ingresados con neumonía antes de la introducción de la vacuna antineumocócica conjugada 13-valente en el país. Esta vacuna podría haber evitado, en teoría, hasta el 58% de las infecciones neumocócicas. ● El uso de las características clínicas o de laboratorio para identificar a niños con neumonía que requieren antibióticos sigue siendo un gran desafío. De hecho, no encontramos ningún signo clínico que sugiriera neumonía radiológica. Tres biomarcadores inflamatorios de uso común fueron más elevados entre los niños con neumonía radiológica (proxy de neumonía bacteriana), de los cuales la procalcitonina presentó el mejor rendimiento diagnóstico. ● Nuestros hallazgos confirman que los marcadores de activación inmunitaria y endotelial tienen el potencial de informar la estratificación de riesgo y la toma de decisiones clínicas en niños con neumonía consideraciones finales: ● El siguiente paso consiste en traducir los hallazgos de esta tesis en recomendaciones de fácil implementación para elaborar políticas que contribuyan a la mejoría de la atención de los niños con neumonía y reduzcan la mortalidad asociada a esta enfermedad. La mayoría de los niños reclutados en este estudio vivían en la capital, por lo que es posible que no todos los hallazgos se apliquen al resto del país que es muy diverso en términos de geografía, clima, situación económica, alimentación y acceso a la atención sanitaria. Además, el estudio RIBhuC se llevó a cabo en el Hospital Nacional de Referencia, y el desenlace de los niños con neumonía podría ser diferente en niños tratados a nivel de atención primaria o secundaria en las áreas más remotas del país. ● La proporción de niños parcialmente inmunizados y desnutridos sugiere que se pueden optimizar la cobertura nacional de inmunización y la implementación de medidas preventivas contra la desnutrición. ● Se recomienda una recogida continua de datos locales sobre la etiología de la neumonía para confirmar los hallazgos del presente estudio a nivel nacional, con el fin de monitorizar la prevalencia de los principales patógenos causales y de desarrollar programas focalizados. Es esencial fomentar una vigilancia sólida de esta enfermedad en niños menores de cinco años que se centre en su incidencia y su etiología. Un buen comienzo podría ser fortalecer el ya existente sistema nacional de vigilancia sobre infecciones respiratorias agudas para obtener datos fiables. ● Se recomienda monitorizar el impacto de la vacuna antineumocócica conjugada, introducida en el calendario vacunal nacional desde enero del 2019. Nuestros datos reflejan la situación epidemiológica pre-vacunal, constituyendo una fuente de referencia razonable para su comparación. ● La procalcitonina mostró ser un buen predictor de neumonía radiológica, lo que podría alentar a los legisladores a contemplar su incorporación en la práctica clínica en Bután para ayudar a la toma de decisiones (comenzar o suspender antibióticos) con el fin de obtener mejores resultados clínicos y reducir el uso excesivo de antibióticos. ● El hecho de que todos los niños que murieron fueron derivados en condiciones críticas desde otros centros sugiere que se puede mejorar la capacidad de reconocimiento temprano de enfermedad grave en los niveles de atención primaria y secundaria para una derivación temprana, ya que el manejo intensivo temprano se asocia con mejores resultados. Los signos clínicos y las escalas de puntuación se basan principalmente en una evaluación subjetiva y son poco específicos para predecir la gravedad y el mal pronóstico, dando lugar a derivaciones innecesarias con la consiguiente sobrecarga de trabajo, exposición innecesaria a antibióticos, y asignación incorrecta de recursos sanitarios. Los marcadores de activación inmunitaria y endotelial tienen un gran potencial para convertirse en una herramienta sencilla, rápida y objetiva para la estratificación de riesgo en los niños con neumonía. Con este trabajo animamos a que haya más estudios de investigación cuyo objetivo sea el de identificar y validar un biomarcador o una combinación de biomarcadores pronósticos que permitan estratificar el riesgo en niños con neumonía desde su primer contacto con los sistemas de salud, tanto en la comunidad como a nivel hospitalario. Un biomarcador desarrollado como herramienta de uso en el lugar de asistencia del paciente que fuera preciso, barato, sin necesidad de equipos adicionales, rápido y fácil de usar constituiría una herramienta de triaje que ayudaría en la toma de decisiones para la derivación y la priorización de la atención. De esta manera seguramente contribuiría a disminuir la alta mortalidad asociada con la neumonía infantil.