Mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de la resistencia a la insulina en contexto de obesidad, gestación y envejecimientoPapel de PPGAR Gamma 2

Resumen

La mayoría de los expertos destacan la existencia de resistencia a la insulina (RI) como el factor común que predispone a las alteraciones más frecuentes contempladas dentro del Síndrome metabólico (SM), y está claramente asociada con la obesidad. Existe una interacción compleja entre la aparición de RI, y ésta agrava los efectos de la adiposidad en sí misma. El desarrollo de la RI se asocia a situaciones fisiológicas que se producen a lo largo de la vida, como la gestación o el envejecimiento, y patológicas como la obesidad. En estos contextos de RI, cada uno con sus características propias, existen algunos factores comunes. En primer lugar, un factor común es el aumento progresivo del tejido adiposo y los cambios en su distribución. Dado que es conocida la relación entre adiposidad y RI, resulta fundamental determinar qué papel juega el tejido adiposo en la aparición de un mayor o menor grado de RI en estas situaciones concretas (gestación, avance de la edad y obesidad). Así, es esencial tratar de diferenciar cada caso, qué resulta más determinante en la posible evolución hacia la diabetes, si la cantidad de masa adiposa, su localización o una combinación de ambas, que pueden llegar a comprometer el adecuado funcionamiento del tejido adiposo y causar un empeoramiento metabólico. En segundo lugar ante la RI que se presenta en todos estos contextos, el organismo activa mecanismos de compensación dirigidos a mantener las homeostasis glucídica. Entre estos mecanismos destaca el incremento de la secreción de insulina por parte de las células ß pancreáticas. El proceso de aumento de la secreción de insulina conlleva una serie de adaptaciones y cambios en la estructura y función de las células ß, que determinarán en gran medida la evolución de estos estados de RI hacia su relativa estabilización, o bien hacia la aparición de la Diabetes Mellitus Tipo 2 (DMT2). Por ello, resulta de gran interés científico elucidar qué mecanismos moleculares dirigen la adaptabilidad de las células ß en el inicio de la RI. El Receptor activador de la proliferación de peroxisomas gamma (PPAR¿) es un conocido factor de transcripción implicado en la regulación de la adipogénesis y el metabolismo glucídico y lipídico, con un importante papel en la modulación de la sensibilidad a la insulina. Ante el importante papel de PPAR¿, clave en el mantenimiento de la homeostasis metabólica, nos propusimos estudiar la implicación de PPAR¿ en las adaptaciones metabólicas que tienen lugar durante la RI que se produce en la gestión y en las primeras etapas del envejecimiento, así como estudiar posibles implicaciones de PPAR¿ en los procesos iniciales de adaptabilidad de la célula ß ante situaciones de RI y SM. Para ello utilizamos tres diseños experimentales diferentes con modelos animales que nos permitieron estudiar las tres situaciones planteadas, utilizando modelos transgénicos con una deleción en la isoforma PPAR¿2 (PPAR¿2 KO). Así, en primer lugar, procedimos a estudiar el efecto de la deleción de PPAR¿2 en la evolución de la RI propia de la última fase de la gestación, así como en las funciones metabólicas de los depósitos adiposos gestantes. Nuestros datos mostraron que la deleción de PPAR¿2 durante la gestación provocaba el desarrollo de una RI periférica mayor a la típica acontecida en gestantes, asociada a una disminución de la concentración de adiponectina circulante, e inducía alteraciones en la distribución de la masa grasa. Además, a nivel transcripcional, detectamos que las gestantes PPAR¿2KO presentaban alteraciones del perfil de expresión de genes implicados en el metabolismo lípido y en el desarrollo de la inflamación, dependientes del depósito. En segundo lugar analizamos el inicio del desarrollo de la RI asociada a la edad y su relación con los cambios acontecidos en los diferentes depósitos adiposos y con las variaciones de expresión de PPAR¿ y otros genes relacionados. A la vez, estudiamos el posible efecto atenuante de la restricción calórica (RC) a largo plazo sobre las alteraciones metabólicas asociadas a la edad. Observamos que con la edad se producía un aumento del pesa de los animales que se asociaba con un incremento de sus depósitos adiposos perigonadales y subcutáneos, así como con la aparición de RI periférica. Estos cambios físicos se asociaron a primeras alteraciones transcripcionales en el depósito subcutáneo, donde detectamos una disminución de la expresión de PPAR¿1 y genes relacionados con PPAR¿, a los 12 meses de edad. Además, demostramos que la aplicación de RC continuada desde los 3 hasta los 12 meses evitaba el desarrollo de RI asociado a la edad y normalizaba la alteración de la expresión de genes implicados en el metabolismo lípido en los dos depósitos adiposos estudiados. Finalmente tratamos de eluciar, a nivel transcripcional, las redes de genes implicadas en la regulación del proceso adaptativo de las células ß pancreáticas al estado inicial de RI en modelos de obesidad y síndrome metabólico, y su posible dependencia de PPAR¿. Así, identificamos que la expresión adecuada de genes implicados en vías de activación del sistema inmune e inflamación, así como en las vías de metabolismo del colesterol, de la apoptosis/fibrosis inducida por la ruta del TFG- ß/Smad y en la fosforilación oxidativa parecen fundamentales para que se produzca una adecuada adaptación de las células a la RI en este contexto. Ante nuestros resultados, concluimos que PPAR¿ a través de su papel regulador del metabolismo lipídico, parece jugar un importante papel en el desarrollo de RI en situaciones fisiológicas como la gestación y el envejecimiento, así como en la adaptabilidad de las células ß en situaciones de obesidad. Además, nuestros datos sugieren que el tejido adiposo no es homogéneo desde el punto de vista metabólico y que existen diferencias funcionales dependientes de depósito importantes en el mantenimiento de la homeostasis metabólica y el desarrollo de RI en todo el organismo.